日本人体试验：牙齿再生药物取得进展

每当孩子掉了一颗乳牙，恒牙在其位置长出时，我们觉得这很自然。但当成年人失去一颗恒牙时，对种植牙的需求曾一直是“定局”。这种差异的生物学原因并非我们没有基础——我们有。在颌骨深处，恒牙下方，大多数人携带着从未被激活的“第三副牙齿”休眠基因。直到现在。

日本公司Toregem Biopharma（京都大学医院衍生企业）于2024年10月启动了全球首个牙齿再生药物的人体临床试验，旨在激活这些基因，使新牙以生物学方式生长。截至目前，该试验已接近完成初步安全性阶段，安全性数据收集已于2026年初完成（最终报告预计在2026年中左右）。

USAG-1的故事

由Katsuo Takahashi博士领导的团队研究了近二十年，为何额外牙齿的基因保持休眠。他们识别出一种名为USAG-1（子宫致敏相关基因-1）的蛋白质，它充当“关闭开关”——阻断允许第三副牙齿基因表达的BMP信号。

原理很明确：如果我们阻断这个抑制剂，自然的牙齿生长信号就能再次工作。阻断USAG-1会增强BMP信号，从而允许牙齿生长。

动物实验：导致临床的结果

在近年发表的临床前研究中，该团队展示了：

• 在缺失某些牙齿的转基因小鼠中：单次给予anti-USAG-1抗体在约三个月内导致新牙生长在动物模型中。
• 在雪貂中：这些动物像人类一样只换一次牙，在阻断USAG-1后也长出了额外的正常牙齿。
• 在患有先天性缺牙的比格犬中：治疗也成功，新牙在正确位置长出，带有牙根、牙釉质和牙髓。

在临床前阶段，该抗体也在动物中进行了全身给药（包括静脉注射）测试。然而，在人体试验中，药物以局部方式，注射到缺失牙齿附近的颌骨/牙龈区域——而非全身输注。

临床试验：第一阶段

于2024年10月启动的试验包括：

• 30名参与者：年龄在30至64岁之间的健康男性。
• 每位参与者至少缺失一颗牙齿（磨牙）。主要治疗目标是严重先天性缺牙（少牙症）；因蛀牙或外伤导致的牙齿缺失是未来适应症，而非本次试验目标。
• 局部给药：将抗体注射到颌骨区域。
• 随访期：包括CT扫描和定期牙齿检查。

此阶段的主要目标是安全性——确保没有危险副作用。目前尚无参与者长出牙齿：这是一项安全性试验，而非有效性试验。初步安全性数据大约在2026年中收集完成。实际有效性测试和儿童工作（下一阶段）计划从2027年开始。

如果成功...

潜在影响巨大：

• 种植牙时代的终结？如果一次治疗就能用生物牙齿替代钛螺丝，就没有理由继续使用种植牙。一颗活的生物牙齿终身使用，连接神经并感知压力。
• 先天性缺牙的解决方案：约1%的人口天生缺失一颗或多颗牙齿，但药物的主要目标是严重的少牙症病例（缺失六颗或更多牙齿，约占人口的0.1%）。他们将首先受益。
• 潜在低成本：标准化后，抗体可能比优质种植牙更便宜。
• 生长时间：儿童牙齿发育约需6-12个月。很可能这个过程也是渐进的——而非即时结果。

风险和未解问题

研究人员也很谨慎。一些合理的担忧：

• 不想要的牙齿：如果机制过度激活，患者可能在错误位置长出额外牙齿。问题是如何“引导”生长。
• 全身影响：USAG-1在肾脏、血管和其他器官中也活跃。广泛阻断它可能导致这些系统的副作用——这是选择在人体中局部给药的原因之一。
• 老年患者：目前尚不清楚非常年长的患者是否保留足够的局部颌骨干细胞来支持生长。
• 牙齿质量：即使在老鼠中，长出的牙齿也不总是大小和形状完美。

为什么在日本？

三个主要原因：

• 日本在干细胞研究方面领先——自山中伸弥于2012年获得诺贝尔奖以来，日本在该领域投入了大量资金。
• 更快的监管批准——日本PMDA法规倾向于比美国FDA更快批准再生疗法。该药物甚至获得了严重先天性缺牙的“孤儿药”地位。
• 老龄化人口——日本是世界上老年人口比例最高的国家，这为创新再生疗法创造了需求。

这对你意味着什么

如果你失去了一颗牙齿或预计在不久的将来会失去一颗——不要为了这项试验而停止你的标准治疗。即使情况最好，该药物最早也要到2030年才能商业化，在日本以外则需更长时间。无论如何，目前这仍是一项尚未证明在人体中长出牙齿的安全性试验。今天进行的优质种植牙仍然是最好的解决方案。

但如果你非常年轻，还有几十年寿命，或者你知道将来会失去牙齿（例如先天性缺牙）——值得开始关注Toregem的消息。我们可能距离牙科从机械转向生物的时代不到十年。

参考文献：
Toregem Biopharma
The Economic Times - 牙齿再生文章