牙齿是一个极其复杂的器官：硬组织（牙釉质和牙本质）、活组织（带有神经和血管的牙髓）、牙周韧带，以及完全依赖于儿童时期非常精确的发育。当这样一个器官丢失时，现代牙科的解决方案是假牙和牙冠。但如果我们能简单地从干细胞中长出一颗新牙呢？本周发表在科学期刊Cureus上的一篇新综述系统性地回顾了所有朝着这一目标前进的方法。
为什么牙齿再生是圣杯
标准种植体——植入颌骨的钛螺钉和上面的瓷冠——效果不错，但也有局限性：
- 没有活组织：种植体感觉不到压力或热量，不与神经连接。
- 骨质流失：没有活的牙根，周围的颌骨开始萎缩。
- 感染风险：种植体周围炎是头十年常见的问题。
- 寿命有限：种植体通常持续15-25年。生物牙齿——终身使用。
一颗通过生物方式生长的新牙将解决所有这些问题。问题是如何实现。
五种牙科干细胞类型
该综述区分了五种干细胞类型，每种都可以为牙齿的不同部分做出贡献：
- DPSCs（牙髓干细胞）：从成人牙髓中分离。多能性：可以分化为成牙本质细胞（产生牙本质的细胞）、神经元或内皮细胞。研究中的黄金标准。
- SHED（脱落乳牙干细胞）：来自脱落的“乳牙”的干细胞。比DPSCs更年轻，增殖潜力更高。
- SCAP（根尖乳头干细胞）：来自发育中的根尖。能够产生高厚度的初级牙本质。
- PDLSCs（牙周膜干细胞）：来自固定牙齿的韧带。对于将新牙锚定到骨骼至关重要。
- DFPCs（牙囊祖细胞）：来自发育中包裹牙齿的滤泡。可以产生牙骨质（覆盖牙根的物质）。
生物支架
单独的干细胞不会形成牙齿的形状。它们需要一个三维支架来指导它们在哪里生长以及向哪个方向分化。该综述回顾了三类支架：
- 合成聚合物：PLA、PLGA、PCL。可在三维中精确成型，以已知速率降解。缺点：并不总是对细胞友好。
- 天然支架：胶原蛋白、壳聚糖、透明质酸。对细胞友好但难以精确成型。
- 脱细胞基质：来自外部来源的牙齿，所有细胞都被移除，只留下蛋白质结构。最新的一步——支架“记住”牙齿的原始形状。
激活过程的生长因子
支架上的细胞仍然不会形成牙齿。需要化学信号告诉它们分裂、分化和自我组织：
- BMPs（骨形态发生蛋白）：特别是BMP-2和BMP-4。启动矿化过程。
- Wnt信号通路：与SMAD7中国研究中相同的通路。控制牙齿的位置和形状。
- FGF（成纤维细胞生长因子）：促进增殖和血管生成。
- TGF-β：控制牙本质形成和上皮-间充质相互作用。
今天在实验室中有效的方法
该综述记录了几项令人印象深刻的临床前成功案例：
- 日本研究人员成功地在小鼠身上培育出完整的牙齿，包括牙根、牙髓、牙釉质和牙本质，通过结合DPSCs和胚胎上皮细胞。
- 一项美国研究显示，通过注射SCAP，狗受损的牙髓再生。
- 一个中国团队展示了从PDLSCs生长出牙周韧带——这是锚定的关键步骤。
阻碍临床应用的挑战
为什么这还没有出现在你的牙医那里？
- 血管化：牙齿需要通过根尖的微小孔道供血。在支架内创建功能性血管网络是最困难的一步。
- 神经支配：如何让三叉神经“连接”到新的牙髓？尚未解决。
- 与颌骨整合：牙齿需要以正确的强度固定在骨骼中。太快——困难。太慢——会塌陷。
- 时间：儿童牙齿发育需要6-12个月。患者会等待吗？
- 成本和批量生产：如何将复杂的实验室过程变得对患者可用。
再过5年？
该综述的结论谨慎但乐观。在实验室中培育生物牙齿的技术已经存在。差距是工程和临床上的，而非理论上的。日本、中国和美国的主要团队预计在5-7年内进行人体I期试验。在那之前，种植体仍然存在——但这是第一次，它们不再是地平线上唯一的良好解决方案。
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