Forscher haben eine Ursache des Alterns bei Säugetieren entdeckt, die möglicherweise umkehrbar ist: eine Reihe molekularer Ereignisse, die die Kommunikation innerhalb von Zellen zwischen dem Zellkern und den Mitochondrien ermöglichen.

Je mehr diese Kommunikation gestört ist, desto schneller schreitet das Altern voran. Durch die Gabe eines Moleküls, das natürlicherweise im menschlichen Körper produziert wird, gelang es Wissenschaftlern, das Kommunikationsnetzwerk bei alten Mäusen wiederherzustellen. Gewebeproben, die anschließend entnommen wurden, zeigten wichtige biologische Merkmale, die denen deutlich jüngerer Tiere ähnelten.

„Der von uns entdeckte Alterungsprozess ähnelt einem Ehepaar – wenn sie jung sind, kommunizieren sie gut, aber mit der Zeit, nach vielen Jahren des Zusammenlebens, verschlechtert sich die Kommunikation“, sagte Professor für Genetik an der Harvard Medical School, David Sinclair, der leitende Autor der Studie. „Und wie bei einem Paar löste die Wiederherstellung der Kommunikation das Problem.“

Diese Studie war ein gemeinsames Projekt der Harvard Medical School, des National Institute on Aging (NIA) und der University of New South Wales, Sydney, Australien, wo Sinclair ebenfalls eine Position innehat.

Kommunikationsstörung

Mitochondrien werden oft als „Kraftwerk“ der Zelle bezeichnet, da sie chemische Energie für lebenswichtige biologische Funktionen produzieren. Diese eigenständigen Organellen, die in unseren Zellen leben und eigene kleine Genome enthalten, gelten seit langem als wichtige biologische Akteure beim Altern.

Aber wenn sie mit der Zeit weniger effizient werden, entwickeln sich allmählich viele altersbedingte Krankheiten wie Alzheimer und Diabetes.

Forscher standen der Idee, dass Altern umkehrbar sei, in der Regel skeptisch gegenüber, hauptsächlich aufgrund der vorherrschenden Theorie, dass altersbedingte Krankheiten das Ergebnis von Mutationen in der mitochondrialen DNA sind – und Mutationen sind nicht umkehrbar.

Sinclair und seine Gruppe erforschen seit vielen Jahren die Grundlagenwissenschaft des Alterns – allgemein definiert als allmählicher Funktionsverlust im Laufe der Zeit – mit einem Schwerpunkt auf einer Gruppe von Genen, die Sirtuine genannt werden. Frühere Studien aus seinem Labor zeigten, dass eines dieser Gene, SIRT1, durch die in Trauben, Rotwein und bestimmten Nüssen vorkommende Verbindung Resveratrol aktiviert wird.

Ana Gomes, eine Postdoktorandin in Sinclairs Labor, untersuchte Mäuse, bei denen dieses SIRT1-Gen entfernt worden war. Während sie zutreffend vorhersagten, dass diese Mäuse Anzeichen von Altern zeigen würden, einschließlich mitochondrialer Dysfunktion, waren die Forscher überrascht festzustellen, dass die meisten mitochondrialen Proteine, die aus dem Zellkern stammen, in normalen Mengen vorhanden waren; nur diejenigen, die vom mitochondrialen Genom kodiert werden, waren reduziert.
„Das stand im Gegensatz zu dem, was die Literatur nahelegte“, sagte Gomes.

Umkehrung des Alterns durch Wiederherstellung von NAD

Als Gomes und ihre Kollegen nach möglichen Ursachen dafür suchten, entdeckten sie eine komplexe Kette von Ereignissen, die mit einer Chemikalie namens NAD beginnt und mit einem Schlüsselmolekül endet, das Informationen überträgt und Aktivitäten zwischen dem nuklearen Genom der Zelle und dem mitochondrialen Genom koordiniert. Zellen bleiben gesund, solange die Koordination zwischen den Genomen reibungslos funktioniert. Die Rolle von SIRT1 ist die eines Vermittlers, ähnlich einem Sicherheitswächter; es stellt sicher, dass ein störendes Molekül namens HIF-1 die Kommunikation nicht beeinträchtigt.

Aus noch ungeklärten Gründen sinken die Spiegel der Ausgangschemikalie NAD, wenn wir altern. Ohne ausreichend NAD verliert SIRT1 seine Fähigkeit, HIF-1 zu überwachen. Die HIF-1-Spiegel steigen und beginnen, die reibungslose Kommunikation zwischen den Genomen zu stören. Mit der Zeit, so fand das Forschungsteam heraus, verringert dieser Kommunikationsverlust die Fähigkeit der Zelle, Energie zu produzieren, und Anzeichen von Altern und Krankheiten werden deutlich.

„Diese Komponente des Alterungsprozesses wurde zuvor noch nie beschrieben“, sagte Gomes.

Während der Zusammenbruch dieses Prozesses zu einem schnellen Rückgang der mitochondrialen Funktion führt, dauern andere Alterserscheinungen länger, um aufzutreten. Gomes entdeckte, dass sie durch die Gabe einer Vorstufenverbindung, die Zellen in NAD umwandeln, das beschädigte Netzwerk reparieren und die Kommunikation und mitochondriale Funktion schnell wiederherstellen konnte. Wenn die Verbindung früh genug verabreicht wurde – bevor sich übermäßige Mutationen ansammelten – konnten innerhalb von Tagen einige Aspekte des Alterungsprozesses umgekehrt werden.

Verbindung zwischen HIF-1 und Altern und Krebs

Bei der Untersuchung von Muskeln zweijähriger Mäuse, die die NAD-produzierende Verbindung nur eine Woche lang erhalten hatten, suchten die Forscher nach Indikatoren für Insulinresistenz, Entzündung und Muskelschwund. In allen drei Fällen ähnelte das Gewebe der Mäuse dem von sechs Monate alten Mäusen. In menschlichen Jahren wäre das so, als würde ein 60-jähriger Mensch in diesen spezifischen Bereichen zu einem 20-jährigen werden.

Ein besonders wichtiger Aspekt dieser Entdeckung betrifft HIF-1. Mehr als ein störendes Molekül, das die Kommunikation blockiert, wird HIF-1 normalerweise aktiviert, wenn dem Körper Sauerstoff entzogen wird. Ansonsten bleibt es inaktiv. Es ist jedoch bekannt, dass Krebs HIF-1 aktiviert und kapert. Forscher untersuchen noch die genaue Rolle, die HIF-1 beim Krebswachstum spielt.

„Es ist sehr wichtig zu entdecken, dass ein Molekül, das bei vielen Krebsarten aktiviert wird, auch während des Alterns aktiviert wird“, sagte Gomes. „Wir beginnen jetzt zu sehen, dass die Physiologie von Krebs in gewisser Hinsicht der Physiologie des Alterns ähnelt. Vielleicht könnte das erklären, warum das größte Risiko für Krebs das Alter ist.“

„Es gibt hier eindeutig noch viel zu tun, aber wenn diese Ergebnisse gültig sind, dann könnten bestimmte Aspekte des Alterns umkehrbar sein, wenn sie frühzeitig erkannt werden“, sagte Sinclair.

Die Forscher testen derzeit die Langzeitergebnisse der NAD-produzierenden Verbindung bei Mäusen und wie sie die gesamte Maus beeinflusst. Sie testen auch, ob die Verbindung sicher zur Behandlung seltener mitochondrialer Erkrankungen oder häufigerer Krankheiten wie Typ-1- und Typ-2-Diabetes eingesetzt werden kann. Langfristig plant Sinclair zu testen, ob die Verbindung den Mäusen ein gesünderes und längeres Leben ermöglicht.

Finanzierung der Forschung

Sinclairs Labor wird vom National Institute on Aging (NIA/NIH), der Glenn Foundation for Medical Research, der American Federation for Aging Research, der Ellison Medical Foundation, der SENS Research Foundation und dem Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research finanziert.

Mögliche Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit

Die bahnbrechende Forschung von Sinclair und seinen Kollegen könnte zur Entwicklung neuer Medikamente führen, die den Alterungsprozess verlangsamen oder sogar umkehren könnten. Diese Medikamente könnten helfen, altersbedingte Krankheiten wie Herzkrankheiten, Diabetes, Alzheimer und Krebs zu verhindern oder zu behandeln.

Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass sich die Forschung noch in einem frühen Stadium befindet und weitere Forschung erforderlich ist, bevor diese Entdeckungen in wirksame Behandlungen für den Menschen umgesetzt werden können.

Referenzen:
https://sinclair.hms.harvard.edu/