研究者らは、哺乳類における老化の原因として、核とミトコンドリアの間の細胞内コミュニケーションを可能にする一連の分子イベントが可逆的である可能性があることを発見した。
コミュニケーションが損なわれるにつれて、老化は加速する。科学者らは、人体で自然に生成される分子を投与することで、老齢マウスのコミュニケーションネットワークを回復することに成功した。その後採取された組織サンプルは、はるかに若い動物と同様の主要な生物学的兆候を示した。
「私たちが発見した老化プロセスは、結婚したカップルに似ています。若い頃はうまくコミュニケーションを取れますが、長年一緒に暮らすうちに、コミュニケーションが損なわれていきます」と、ハーバード大学医学部の遺伝学教授で、この研究の上席著者であるデイビッド・シンクレア氏は述べた。「そして、カップルの場合と同様に、コミュニケーションを回復することで問題は解決しました。」
この研究は、ハーバード大学医学部、国立老化研究所（NIA）、およびシンクレア氏も職を務めるオーストラリア・シドニーのニューサウスウェールズ大学との共同プロジェクトであった。
コミュニケーションの故障
ミトコンドリアはしばしば細胞の「発電所」と呼ばれ、生命維持に不可欠な生物学的機能を実行するための化学エネルギーを生成する。これらの自己認識を持つ細胞小器官は、私たちの細胞内に存在し、独自の小さなゲノムを持ち、老化における主要な生物学的プレーヤーとして長い間認識されてきた。
しかし、時間の経過とともに効率が低下するにつれて、アルツハイマー病や糖尿病などの多くの加齢関連疾患が徐々に発症する。
研究者らは一般的に、老化は可逆的であるという考えに懐疑的であった。これは主に、加齢関連疾患はミトコンドリアDNAの変異の結果であるという一般的な理論によるものであり、変異は可逆的ではないからである。
シンクレア氏と彼のチームは、長年にわたり老化の基礎科学（広義には時間の経過に伴う機能の漸進的な低下と定義される）を研究しており、主にサーチュインと呼ばれる遺伝子群に焦点を当ててきた。彼の研究室による以前の研究では、これらの遺伝子の1つであるSIRT1が、ブドウ、赤ワイン、および特定のナッ類に含まれる化合物レスベラトロールによって活性化されることが示されていた。
シンクレア研究室の博士研究員であるアナ・ゴメス氏は、このSIRT1遺伝子が除去されたマウスを研究した。これらのマウスはミトコンドリア機能障害を含む老化の兆候を示すと正確に予測されたが、研究者らは、細胞核に由来するミトコンドリアタンパク質のほとんどが正常レベルである一方、ミトコンドリアゲノムによってコードされるものだけが減少していることを発見して驚いた。
「これは文献が示唆していたこととは反対でした」とゴメス氏は述べた。
NADの回復による老化の逆転
ゴメス氏と同僚がその可能性のある原因を調査するにつれて、彼らはNADと呼ばれる化学物質から始まり、細胞の核ゲノムとミトコンドリアゲノムの間で情報を伝達し活動を生成する重要な分子で終わる複雑な一連のイベントを発見した。細胞は、ゲノム間の協調が円滑に保たれている限り、健康を維持する。SIRT1の役割は、警備員のような仲介役である。それは、HIF-1と呼ばれる妨害分子がコミュニケーションを妨害しないようにする。
まだ明らかではない理由により、私たちが年をとるにつれて、最初の化学物質であるNADのレベルは低下する。十分なNADがなければ、SIRT1はHIF-1を監視する能力を失う。HIF-1のレベルが上昇し、ゲノム間の円滑なコミュニケーションに損傷を与え始める。研究チームは、時間の経過とともに、このコミュニケーションの喪失が細胞のエネルギー生成能力を低下させ、老化と疾患の兆候が明らかになることを発見した。
「老化プロセスのこの構成要素は、これまでに説明されたことはありません」とゴメス氏は述べた。
このプロセスの崩壊はミトコンドリア機能の急速な低下を引き起こすが、他の老化の兆候は発生するまでに時間がかかる。ゴメス氏は、細胞がNADに変換する内因性化合物を投与することで、破損したネットワークを修復し、コミュニケーションとミトコンドリア機能を迅速に回復できることを発見した。化合物が十分に早期に（過剰な変異が蓄積する前に）投与されれば、数日以内に老化プロセスのいくつかの側面を逆転させることができる。
HIF-1と老化および癌との関連
NAD産生化合物をわずか1週間投与された2歳のマウスの筋肉を検査したところ、研究者らはインスリン抵抗性、炎症、筋萎縮の指標を調べた。これら3つのケースすべてにおいて、マウスの組織は生後6ヶ月のマウスのものに類似していた。人間の年数に換算すると、これは60歳の人がこれらの特定の領域で20歳になるようなものである。
この発見の特に重要な側面は、HIF-1に関連している。コミュニケーションを妨害する侵入分子である以上に、HIF-1は通常、体が酸素を奪われたときに活性化される。そうでなければ、それは休眠状態のままである。しかし、癌はHIF-1を活性化し、乗っ取ることが知られている。研究者らは、HIF-1が癌の増殖において果たす正確な役割をまだ調査中である。
「多くの種類の癌で活性化される分子が、老化中にも活性化されることを発見することは非常に重要です」とゴメス氏は述べた。「私たちは今、癌の生理学が老化の生理学とある点で類似していることを見始めています。これは、癌の最大のリスクが年齢である理由を説明できるかもしれません。」
「ここには明らかにやるべきことがまだたくさんありますが、これらの結果が有効であれば、老化の特定の側面は、早期に捉えられれば可逆的である可能性があります」とシンクレア氏は述べた。
研究者らは現在、マウスにおけるNAD産生化合物の長期的な結果と、それがマウス全体にどのような影響を与えるかをテストしている。また、この化合物が稀なミトコンドリア病や、1型および2型糖尿病などのより一般的な疾患の治療に安全に使用できるかどうかもテストしている。長期的には、シンクレア氏はこの化合物がマウスに健康でより長い寿命を与えるかどうかをテストする予定である。
研究資金
シンクレア研究室は、国立老化研究所（NIA/NIH）、グレン医学研究財団、アメリカ老化研究財団、エリソン医学財団、SENS研究財団、およびポール・F・グレン老化生物学研究センターから資金提供を受けている。
人間の健康への潜在的な影響
シンクレア氏と同僚による画期的な研究は、老化プロセスを遅らせたり、さらには逆転させたりできる新しい薬の開発につながる可能性がある。これらの薬は、心臓病、糖尿病、アルツハイマー病、癌などの加齢関連疾患の予防または治療に役立つ可能性がある。
しかし、この研究はまだ初期段階にあり、これらの発見を人間に対する効果的な治療法に変える前に、さらなる研究が必要であることに留意することが重要である。
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