Onderzoekers hebben een oorzaak van veroudering bij zoogdieren ontdekt die mogelijk omkeerbaar is: een reeks moleculaire gebeurtenissen die communicatie binnen cellen tussen de kern en de mitochondriën mogelijk maken.

Naarmate de communicatie verslechtert, versnelt de veroudering. Door het toedienen van een molecuul dat van nature in het menselijk lichaam wordt geproduceerd, zijn wetenschappers erin geslaagd het communicatienetwerk bij oude muizen te herstellen. Weefselmonsters die daarna werden genomen, vertoonden belangrijke biologische kenmerken die vergelijkbaar waren met die van veel jongere dieren.

"Het verouderingsproces dat we hebben ontdekt, lijkt op een getrouwd stel – als ze jong zijn, communiceren ze goed, maar na verloop van tijd, na vele jaren van samenleven, verslechtert de communicatie", zei professor genetica aan de Harvard Medical School, David Sinclair, de senior auteur van het onderzoek. "En net als bij een stel, loste het herstellen van de communicatie het probleem op."

Dit onderzoek was een gezamenlijk project van de Harvard Medical School, het National Institute on Aging (NIA) en de University of New South Wales, Sydney, Australië, waar Sinclair ook een functie bekleedt.

Storing in de communicatie

Mitochondriën worden vaak de "krachtcentrale" van de cel genoemd, die chemische energie produceren voor essentiële biologische functies. Deze zelfbewuste organellen, die in onze cellen leven en hun eigen kleine genomen bevatten, worden al lang beschouwd als belangrijke biologische spelers in veroudering.

Maar naarmate ze na verloop van tijd minder efficiënt worden, ontwikkelen zich geleidelijk veel leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals de ziekte van Alzheimer en diabetes.

Onderzoekers waren over het algemeen sceptisch over het idee dat veroudering omkeerbaar is, voornamelijk vanwege de heersende theorie dat leeftijdsgerelateerde ziekten het gevolg zijn van mutaties in mitochondriaal DNA – en mutaties zijn niet omkeerbaar.

Sinclair en zijn groep hebben jarenlang de basiswetenschap van veroudering bestudeerd – breed gedefinieerd als een geleidelijke afname van functie in de loop van de tijd – met een focus op een groep genen die sirtuins worden genoemd. Eerdere studies uit zijn laboratorium toonden aan dat een van deze genen, SIRT1, werd geactiveerd door de verbinding resveratrol die in druiven, rode wijn en bepaalde noten wordt aangetroffen.

Ana Gomes, een postdoctoraal wetenschapper in het laboratorium van Sinclair, bestudeerde muizen waarbij dit SIRT1-gen was verwijderd. Hoewel ze correct voorspelden dat deze muizen tekenen van veroudering zouden vertonen, waaronder mitochondriale disfunctie, waren de onderzoekers verrast te ontdekken dat de meeste mitochondriale eiwitten die uit de celkern komen, normale niveaus hadden; alleen die welke door het mitochondriale genoom worden gecodeerd, waren verminderd.
"Dit was in tegenspraak met wat de literatuur suggereerde", zei Gomes.

Veroudering omkeren door NAD te herstellen

Terwijl Gomes en haar collega's mogelijke oorzaken onderzochten, ontdekten ze een complexe reeks gebeurtenissen die begint met een chemische stof genaamd NAD en eindigt met een sleutelmolecuul dat informatie overdraagt en activiteiten genereert tussen het nucleaire genoom van de cel en het mitochondriale genoom. Cellen blijven gezond zolang de coördinatie tussen de genomen soepel verloopt. De rol van SIRT1 is die van een tussenpersoon, vergelijkbaar met een bewaker; het zorgt ervoor dat een storend molecuul genaamd HIF-1 de communicatie niet verstoort.

Om redenen die nog niet duidelijk zijn, dalen de niveaus van de initiële chemische stof NAD naarmate we ouder worden. Zonder voldoende NAD verliest SIRT1 zijn vermogen om HIF-1 in de gaten te houden. HIF-1-niveaus stijgen en beginnen schade aan te richten aan de soepele communicatie tussen de genomen. Na verloop van tijd, ontdekte het onderzoeksteam, vermindert dit verlies van communicatie het vermogen van de cel om energie te produceren, en worden tekenen van veroudering en ziekte duidelijk.

"Dit onderdeel van het verouderingsproces is nog nooit eerder beschreven", zei Gomes.

Hoewel het instorten van dit proces leidt tot een snelle afname van de mitochondriale functie, duren andere tekenen van veroudering langer om te verschijnen. Gomes ontdekte dat door het toedienen van een interne verbinding die cellen omzetten in NAD, ze het verbroken netwerk kon repareren en de communicatie en mitochondriale functie snel kon herstellen. Als de verbinding vroeg genoeg werd toegediend – voordat overmatige mutaties zich ophoopten – konden binnen enkele dagen sommige aspecten van het verouderingsproces worden omgekeerd.

Verband tussen HIF-1 en veroudering en kanker

Bij het testen van spieren van twee jaar oude muizen die de NAD-producerende verbinding slechts een week kregen, zochten de onderzoekers naar indicatoren van insulineresistentie, ontsteking en spierafbraak. In alle drie de gevallen leek het weefsel van de muizen op dat van zes maanden oude muizen. In menselijke jaren zou dit zijn alsof een 60-jarige in deze specifieke gebieden een 20-jarige wordt.

Een bijzonder belangrijk aspect van deze bevinding heeft betrekking op HIF-1. Meer dan een storend molecuul dat communicatie verhindert, wordt HIF-1 normaal geactiveerd wanneer het lichaam van zuurstof wordt beroofd. Anders blijft het inactief. Het is echter bekend dat kanker HIF-1 activeert en kaapt. Onderzoekers testen nog steeds de exacte rol die HIF-1 speelt bij de groei van kanker.

"Het is erg belangrijk om te ontdekken dat een molecuul dat in veel soorten kanker wordt geactiveerd, ook wordt geactiveerd tijdens veroudering", zei Gomes. "We beginnen nu te zien dat de fysiologie van kanker in sommige opzichten lijkt op de fysiologie van veroudering. Dit zou kunnen verklaren waarom de grootste risicofactor voor kanker leeftijd is."

"Er is duidelijk nog veel werk te doen, maar als deze resultaten geldig blijken, kunnen bepaalde aspecten van veroudering omkeerbaar zijn als ze in een vroeg stadium worden aangepakt", zei Sinclair.

De onderzoekers testen nu de langetermijneffecten van de NAD-producerende verbinding bij muizen en hoe deze het hele muizenlichaam beïnvloedt. Ze testen ook of de verbinding veilig kan worden gebruikt voor de behandeling van zeldzame mitochondriale ziekten of meer voorkomende ziekten zoals diabetes type 1 en 2. Op de lange termijn is Sinclair van plan te testen of de verbinding muizen een langer en gezonder leven geeft.

Financiering van het onderzoek

Het laboratorium van Sinclair wordt gefinancierd door het National Institute on Aging (NIA/NIH), de Glenn Foundation for Medical Research, de American Federation for Aging Research, de Ellison Medical Foundation, de SENS Research Foundation en het Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.

Mogelijke effecten op de menselijke gezondheid

Het baanbrekende onderzoek van Sinclair en zijn collega's zou kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die het verouderingsproces kunnen vertragen of zelfs omkeren. Deze medicijnen zouden kunnen helpen bij het voorkomen of behandelen van leeftijdsgerelateerde ziekten, zoals hartziekten, diabetes, Alzheimer en kanker.

Het is echter belangrijk op te merken dat het onderzoek zich nog in een vroeg stadium bevindt en dat er meer onderzoek nodig is voordat deze ontdekkingen kunnen worden omgezet in effectieve behandelingen voor mensen.

Referenties:
https://sinclair.hms.harvard.edu/