Pesquisadores descobriram uma causa do envelhecimento em mamíferos que pode ser reversível: uma série de eventos moleculares que permitem a comunicação dentro das células entre o núcleo e as mitocôndrias.

À medida que a comunicação se deteriora, o envelhecimento acelera. Ao administrar uma molécula produzida naturalmente no corpo humano, cientistas conseguiram restaurar a rede de comunicação em camundongos idosos. Amostras de tecido coletadas posteriormente mostraram marcadores biológicos principais semelhantes aos de animais muito mais jovens.

"O processo de envelhecimento que descobrimos é como um casal – quando são jovens, se comunicam bem, mas com o tempo, após muitos anos de convivência, a comunicação se deteriora", disse o professor de genética da Harvard Medical School, David Sinclair, autor sênior do estudo. "E, como um casal, restaurar a comunicação resolveu o problema."

Este estudo foi um projeto conjunto entre a Harvard Medical School, o Instituto Nacional de Envelhecimento (NIA) e a Universidade de New South Wales, Sydney, Austrália, onde Sinclair também possui um cargo.

Falha na comunicação

As mitocôndrias são frequentemente chamadas de "usina de energia" da célula, produzindo energia química para realizar funções biológicas essenciais. Essas organelas, que possuem autoconsciência, vivem dentro de nossas células e contêm pequenos genomas próprios, há muito são identificadas como atores biológicos chave no envelhecimento.

Mas, à medida que se tornam menos eficientes com o tempo, muitas doenças relacionadas à idade, como Alzheimer e diabetes, se desenvolvem gradualmente.

Os pesquisadores geralmente eram céticos em relação à ideia de que o envelhecimento pode ser revertido, principalmente devido à teoria predominante de que as doenças relacionadas à idade são resultado de mutações no DNA mitocondrial – e mutações não são reversíveis.

Sinclair e seu grupo estudam há muitos anos a ciência básica do envelhecimento – definido amplamente como um declínio gradual na função ao longo do tempo – focando principalmente em um grupo de genes chamados sirtuínas. Estudos anteriores de seu laboratório mostraram que um desses genes, SIRT1, é ativado pelo composto resveratrol encontrado em uvas, vinho tinto e algumas nozes.

Ana Gomes, cientista de pós-doutorado no laboratório de Sinclair, estudou camundongos nos quais o gene SIRT1 foi removido. Embora tenham previsto com precisão que esses camundongos mostrariam sinais de envelhecimento, incluindo disfunção mitocondrial, os pesquisadores ficaram surpresos ao descobrir que a maioria das proteínas mitocondriais provenientes do núcleo celular estava em níveis normais; apenas aquelas codificadas pelo genoma mitocondrial diminuíram.
"Isso foi contrário ao que a literatura sugeria", disse Gomes.

Reversão do envelhecimento através da restauração do NAD

À medida que Gomes e seus colegas investigavam possíveis causas para isso, eles descobriram uma cadeia complexa de eventos que começa com uma substância química chamada NAD e termina com uma molécula chave que transmite informações e gera atividades entre o genoma nuclear da célula e o genoma mitocondrial. As células permanecem saudáveis enquanto a coordenação entre os genomas permanecer fluida. O papel do SIRT1 é como um mediador, semelhante a um guarda de segurança; ele garante que uma molécula perturbadora chamada HIF-1 não interfira na comunicação.

Por razões ainda não claras, à medida que envelhecemos, os níveis da substância química inicial NAD diminuem. Sem NAD suficiente, o SIRT1 perde sua capacidade de monitorar o HIF-1. Os níveis de HIF-1 aumentam e começam a causar danos à comunicação suave entre os genomas. Com o tempo, o grupo de pesquisa descobriu que essa perda de comunicação reduz a capacidade da célula de produzir energia, e os sinais de envelhecimento e doenças se tornam evidentes.

"Este componente do processo de envelhecimento nunca foi descrito antes", disse Gomes.

Enquanto o colapso desse processo causa um declínio rápido na função mitocondrial, outros sinais de envelhecimento levam mais tempo para ocorrer. Gomes descobriu que, ao administrar um composto interno que as células convertem em NAD, ela pode reparar a rede quebrada e restaurar rapidamente a comunicação e a função mitocondrial. Se o composto for administrado cedo o suficiente – antes do acúmulo excessivo de mutações – dentro de dias, alguns aspectos do processo de envelhecimento podem ser revertidos.

Conexão entre HIF-1, envelhecimento e câncer

Ao examinar músculos de camundongos de dois anos que receberam o composto produtor de NAD por apenas uma semana, os pesquisadores procuraram indicadores de resistência à insulina, inflamação e atrofia muscular. Nos três casos, o tecido dos camundongos se assemelhava ao de camundongos de seis meses. Em anos humanos, isso seria como uma pessoa de 60 anos se tornar uma de 20 anos nessas áreas específicas.

Um aspecto particularmente importante dessa descoberta está relacionado ao HIF-1. Mais do que uma molécula intrusiva que atrapalha a comunicação, o HIF-1 é normalmente ativado quando o corpo é privado de oxigênio. Caso contrário, permanece dormente. No entanto, sabe-se que o câncer ativa e sequestra o HIF-1. Os pesquisadores ainda estão investigando o papel exato que o HIF-1 desempenha no crescimento do câncer.

"É muito importante descobrir que uma molécula ativada em muitos tipos de câncer também é ativada durante o envelhecimento", disse Gomes. "Estamos começando a ver agora que a fisiologia do câncer é semelhante em alguns aspectos à fisiologia do envelhecimento. Talvez isso possa explicar por que o maior risco para o câncer é a idade."

"Claramente, ainda há muito trabalho a ser feito aqui, mas se esses resultados forem válidos, então certos aspectos do envelhecimento podem ser reversíveis se forem detectados precocemente", disse Sinclair.

Os pesquisadores estão agora testando os resultados de longo prazo do composto produtor de NAD em camundongos e como ele afeta o camundongo como um todo. Eles também estão testando se o composto pode ser usado para tratar com segurança doenças mitocondriais raras ou doenças mais comuns, como diabetes tipo 1 e tipo 2. A longo prazo, Sinclair planeja testar se o composto proporcionará aos camundongos vidas mais saudáveis e longas.

Financiamento da pesquisa

O laboratório de Sinclair é financiado pelo Instituto Nacional de Envelhecimento (NIA/NIH), pela Fundação Glenn para Pesquisa Médica, pela Fundação Americana para Pesquisa do Envelhecimento, pela Ellison Medical Foundation, pela SENS Research Foundation e pelo Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.

Possíveis impactos na saúde humana

A pesquisa inovadora de Sinclair e seus colegas pode levar ao desenvolvimento de novos medicamentos que possam retardar ou até reverter o processo de envelhecimento. Esses medicamentos podem ajudar a prevenir ou tratar doenças relacionadas à idade, como doenças cardíacas, diabetes, Alzheimer e câncer.

No entanto, é importante notar que a pesquisa ainda está em estágios iniciais, e mais estudos são necessários antes que essas descobertas possam ser transformadas em tratamentos eficazes para humanos.

Referências:
https://sinclair.hms.harvard.edu/