Des chercheurs ont découvert une cause du vieillissement chez les mammifères qui pourrait être réversible : une série d'événements moléculaires permettant la communication à l'intérieur des cellules entre le noyau et les mitochondries.

À mesure que la communication se détériore, le vieillissement s'accélère. En administrant une molécule produite naturellement dans le corps humain, des scientifiques ont réussi à restaurer le réseau de communication chez des souris âgées. Des échantillons de tissus prélevés par la suite ont montré des signes biologiques majeurs similaires à ceux d'animaux beaucoup plus jeunes.

"Le processus de vieillissement que nous avons découvert ressemble à un couple marié – quand ils sont jeunes, ils communiquent bien, mais avec le temps, après de nombreuses années de vie commune, la communication se détériore", a déclaré le professeur de génétique à la Harvard Medical School, David Sinclair, auteur principal de l'étude. "Et comme pour un couple, rétablir la communication a résolu le problème."

Cette étude était un projet conjoint entre la Harvard Medical School, le National Institute on Aging (NIA) et l'Université de Nouvelle-Galles du Sud, Sydney, Australie, où Sinclair occupe également un poste.

Panne de communication

Les mitochondries sont souvent appelées la "centrale électrique" de la cellule, produisant de l'énergie chimique pour effectuer des fonctions biologiques essentielles. Ces organites, dotés d'une conscience propre, vivent à l'intérieur de nos cellules et contiennent leurs propres petits génomes, et ont longtemps été identifiés comme des acteurs biologiques clés du vieillissement.

Mais à mesure qu'ils deviennent moins efficaces avec le temps, de nombreuses maladies liées à l'âge, comme la maladie d'Alzheimer et le diabète, se développent progressivement.

Les chercheurs étaient généralement sceptiques quant à l'idée que le vieillissement puisse être inversé, principalement en raison de la théorie dominante selon laquelle les maladies liées à l'âge résultent de mutations dans l'ADN mitochondrial – et les mutations sont irréversibles.

Sinclair et son groupe étudient depuis de nombreuses années la science fondamentale du vieillissement – défini largement comme un déclin progressif de la fonction avec le temps – en se concentrant principalement sur un groupe de gènes appelés sirtuines. Des études antérieures de son laboratoire ont montré que l'un de ces gènes, SIRT1, était activé par le composé resvératrol présent dans les raisins, le vin rouge et certaines noix.

Ana Gomes, chercheuse postdoctorale dans le laboratoire de Sinclair, a étudié des souris chez lesquelles le gène SIRT1 avait été supprimé. Bien qu'ils aient prédit avec précision que ces souris montreraient des signes de vieillissement, y compris un dysfonctionnement mitochondrial, les chercheurs ont été surpris de constater que la plupart des protéines mitochondriales provenant du noyau cellulaire étaient à des niveaux normaux ; seules celles codées par le génome mitochondrial avaient diminué.
"C'était contraire à ce que la littérature suggérait", a déclaré Gomes.

Inverser le vieillissement en restaurant le NAD

Alors que Gomes et ses collègues étudiaient les causes possibles, ils ont découvert une chaîne complexe d'événements commençant par un produit chimique appelé NAD et se terminant par une molécule clé qui transmet des informations et génère des activités entre le génome nucléaire de la cellule et le génome mitochondrial. Les cellules restent en bonne santé tant que la coordination entre les génomes reste fluide. Le rôle de SIRT1 est celui d'un médiateur, semblable à un agent de sécurité ; il garantit qu'une molécule perturbatrice appelée HIF-1 n'interfère pas avec la communication.

Pour des raisons encore inconnues, à mesure que nous vieillissons, les niveaux du produit chimique initial NAD diminuent. Sans suffisamment de NAD, SIRT1 perd sa capacité à surveiller HIF-1. Les niveaux de HIF-1 augmentent et commencent à endommager la communication fluide entre les génomes. Avec le temps, l'équipe de recherche a découvert que cette perte de communication réduit la capacité de la cellule à produire de l'énergie, et les signes de vieillissement et de maladie deviennent évidents.

"Cet élément du processus de vieillissement n'a jamais été décrit auparavant", a déclaré Gomes.

Alors que l'effondrement de ce processus provoque un déclin rapide de la fonction mitochondriale, d'autres signes de vieillissement mettent plus de temps à se manifester. Gomes a découvert qu'en administrant un composé interne que les cellules transforment en NAD, elle pouvait réparer le réseau brisé et restaurer rapidement la communication et la fonction mitochondriale. Si le composé était administré suffisamment tôt – avant l'accumulation excessive de mutations – en quelques jours, certains aspects du processus de vieillissement pouvaient être inversés.

Lien entre HIF-1, le vieillissement et le cancer

En examinant les muscles de souris âgées de deux ans ayant reçu le composé producteur de NAD pendant seulement une semaine, les chercheurs ont recherché des indicateurs de résistance à l'insuline, d'inflammation et d'atrophie musculaire. Dans les trois cas, les tissus des souris ressemblaient à ceux de souris âgées de six mois. En années humaines, cela équivaudrait à ce qu'une personne de 60 ans devienne une personne de 20 ans dans ces domaines spécifiques.

Un aspect particulièrement important de cette découverte concerne HIF-1. Plus qu'une molécule perturbatrice qui entrave la communication, HIF-1 est normalement activé lorsque le corps est privé d'oxygène. Sinon, il reste inactif. Cependant, on sait que le cancer active et détourne HIF-1. Les chercheurs examinent encore le rôle précis que HIF-1 joue dans la croissance du cancer.

"Il est très important de découvrir qu'une molécule activée dans de nombreux types de cancer est également activée pendant le vieillissement", a déclaré Gomes. "Nous commençons à voir maintenant que la physiologie du cancer est similaire à certains égards à la physiologie du vieillissement. Cela pourrait peut-être expliquer pourquoi le plus grand risque de cancer est l'âge."

"Il reste clairement beaucoup de travail à faire ici, mais si ces résultats sont valides, alors certains aspects du vieillissement pourraient être réversibles s'ils sont pris à un stade précoce", a déclaré Sinclair.

Les chercheurs testent actuellement les résultats à long terme du composé producteur de NAD chez les souris et comment il affecte la souris entière. Ils testent également si le composé peut être utilisé pour traiter en toute sécurité des maladies mitochondriales rares ou des maladies plus courantes comme le diabète de type 1 et de type 2. À long terme, Sinclair prévoit de tester si le composé donnera aux souris une vie plus saine et plus longue.

Financement de la recherche

Le laboratoire de Sinclair est financé par le National Institute on Aging (NIA/NIH), la Glenn Foundation for Medical Research, l'American Federation for Aging Research, la Ellison Medical Foundation, la SENS Research Foundation et le Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.

Effets possibles sur la santé humaine

La recherche révolutionnaire de Sinclair et de ses collègues pourrait conduire au développement de nouveaux médicaments capables de ralentir, voire d'inverser le processus de vieillissement. Ces médicaments pourraient aider à prévenir ou traiter les maladies liées à l'âge, telles que les maladies cardiaques, le diabète, Alzheimer et le cancer.

Cependant, il est important de noter que la recherche en est encore à ses débuts, et des recherches supplémentaires sont nécessaires avant que ces découvertes puissent être transformées en traitements efficaces pour les humains.

Références :
https://sinclair.hms.harvard.edu/