يكشف العلماء عن سبب جديد – وربما قابل للعكس – للشيخوخة

اكتشف باحثون سببًا للشيخوخة لدى الثدييات قد يكون قابلاً للعكس: سلسلة من الأحداث الجزيئية التي تسمح بالتواصل داخل الخلايا بين النواة والميتوكوندريا.

مع تدهور التواصل، تتسارع الشيخوخة. من خلال إعطاء جزيء يُنتج بشكل طبيعي في جسم الإنسان، تمكن العلماء من استعادة شبكة التواصل لدى الفئران المسنة. عينات الأنسجة التي أُخذت بعد ذلك أظهرت علامات بيولوجية رئيسية مشابهة لتلك الموجودة في الحيوانات الأصغر سنًا بكثير.

"عملية الشيخوخة التي اكتشفناها تشبه زوجين متزوجين – عندما يكونان صغيرين، يتواصلان جيدًا، ولكن مع مرور الوقت، بعد سنوات عديدة من العيش معًا، ينهار التواصل"، قال أستاذ علم الوراثة في كلية الطب بجامعة هارفارد، ديفيد سنكلير، المؤلف الرئيسي للدراسة. "ومثل الزوجين، استعادة التواصل حلت المشكلة."

كانت هذه الدراسة مشروعًا مشتركًا بين كلية الطب بجامعة هارفارد، والمعهد الوطني للشيخوخة (NIA)، وجامعة نيو ساوث ويلز، سيدني، أستراليا، حيث يشغل سنكلير أيضًا منصبًا.

خلل في التواصل

غالبًا ما تُسمى الميتوكوندريا "محطة طاقة" الخلية، حيث تنتج الطاقة الكيميائية لأداء الوظائف البيولوجية الحيوية. هذه العضيات، التي تتمتع بوعي ذاتي، تعيش داخل خلايانا وتحتوي على جينومات صغيرة خاصة بها، وقد تم تحديدها منذ فترة طويلة كلاعبين بيولوجيين رئيسيين في الشيخوخة.

ولكن مع انخفاض كفاءتها بمرور الوقت، تتطور تدريجيًا العديد من الأمراض المرتبطة بالعمر، مثل مرض الزهايمر والسكري.

كان الباحثون عمومًا متشككين في فكرة أن الشيخوخة قابلة للعكس، ويرجع ذلك أساسًا إلى النظرية السائدة بأن الأمراض المرتبطة بالعمر هي نتيجة طفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا – والطفرات غير قابلة للعكس.

سنكلير وفريقه يدرسون منذ سنوات عديدة العلم الأساسي للشيخوخة – الذي يُعرف على نطاق واسع بأنه تدهور تدريجي في الوظيفة بمرور الوقت – مع التركيز بشكل أساسي على مجموعة من الجينات تسمى السيرتوينات (sirtuins). أظهرت دراسات سابقة من مختبره أن أحد هذه الجينات، SIRT1، يتم تنشيطه بواسطة مركب ريسفيراترول الموجود في العنب والنبيذ الأحمر وبعض المكسرات.

آنا غوميز، عالمة ما بعد الدكتوراه في مختبر سنكلير، درست فئرانًا تم فيها إزالة جين SIRT1 هذا. بينما توقعوا بدقة أن هذه الفئران ستظهر علامات الشيخوخة، بما في ذلك خلل في وظيفة الميتوكوندريا، فوجئ الباحثون باكتشاف أن معظم بروتينات الميتوكوندريا القادمة من نواة الخلية كانت بمستويات طبيعية؛ فقط تلك المشفرة بواسطة جينوم الميتوكوندريا انخفضت.
"كان هذا على عكس ما اقترحته الأدبيات"، قالت غوميز.

عكس الشيخوخة عن طريق استعادة NAD

بينما كانت غوميز وزملاؤها يبحثون عن أسباب محتملة لذلك، اكتشفوا سلسلة معقدة من الأحداث تبدأ بمادة كيميائية تسمى NAD وتنتهي بجزيء رئيسي ينقل المعلومات وينتج الأنشطة بين الجينوم النووي للخلية والجينوم الميتوكوندري. تظل الخلايا صحية طالما ظل التنسيق بين الجينومات متدفقًا. دور SIRT1 هو كوسيط، يشبه حارس الأمن؛ فهو يضمن أن جزيئًا مزعجًا يُدعى HIF-1 لا يتداخل مع التواصل.

لأسباب لا تزال غير واضحة، مع تقدمنا في العمر، تنخفض مستويات المادة الكيميائية الأولية NAD. بدون NAD كافٍ، يفقد SIRT1 قدرته على مراقبة HIF-1. ترتفع مستويات HIF-1 وتبدأ في التسبب في ضرر للتواصل السلس بين الجينومات. مع مرور الوقت، اكتشف فريق البحث، أن فقدان التواصل هذا يقلل من قدرة الخلية على إنتاج الطاقة، وتصبح علامات الشيخوخة والأمراض واضحة.

"لم يتم وصف هذا المكون من عملية الشيخوخة من قبل"، قالت غوميز.

بينما يؤدي انهيار هذه العملية إلى انخفاض سريع في وظيفة الميتوكوندريا، تستغرق علامات الشيخوخة الأخرى وقتًا أطول لتحدث. اكتشفت غوميز أنه من خلال إعطاء مركب داخلي تحوله الخلايا إلى NAD، يمكنها إصلاح الشبكة المكسورة واستعادة التواصل ووظيفة الميتوكوندريا بسرعة. إذا تم إعطاء المركب مبكرًا بما فيه الكفاية – قبل تراكم الطفرات المفرطة – في غضون أيام، يمكن عكس بعض جوانب عملية الشيخوخة.

العلاقة بين HIF-1 والشيخوخة والسرطان

عند فحص العضلات من فئران عمرها عامين تلقت المركب المنتج لـ NAD لمدة أسبوع واحد فقط، بحث الباحثون عن مؤشرات لمقاومة الأنسولين والالتهاب وضمور العضلات. في جميع الحالات الثلاث، كانت أنسجة الفئران تشبه تلك الموجودة في فئران عمرها ستة أشهر. في سنوات البشر، سيكون هذا مثل شخص يبلغ من العمر 60 عامًا يصبح عمره 20 عامًا في هذه المجالات المحددة.

جانب مهم بشكل خاص من هذه النتيجة يتعلق بـ HIF-1. أكثر من مجرد جزيء متطفل يعطل التواصل، يتم تنشيط HIF-1 عادةً عندما يُحرم الجسم من الأكسجين. بخلاف ذلك، يظل خاملًا. ومع ذلك، من المعروف أن السرطان ينشط ويختطف HIF-1. لا يزال الباحثون يختبرون الدور الدقيق الذي يلعبه HIF-1 في نمو السرطان.

"من المهم جدًا اكتشاف أن جزيئًا يتم تنشيطه في العديد من أنواع السرطان يتم تنشيطه أيضًا أثناء الشيخوخة"، قالت غوميز. "نبدأ الآن في رؤية أن فسيولوجيا السرطان تشبه في بعض النواحي فسيولوجيا الشيخوخة. ربما يمكن أن يفسر هذا لماذا أكبر خطر للإصابة بالسرطان هو العمر."

"من الواضح أن هناك الكثير من العمل الذي يتعين القيام به هنا، ولكن إذا كانت هذه النتائج صحيحة، فإن بعض جوانب الشيخوخة قد تكون قابلة للعكس إذا تم اكتشافها مبكرًا"، قال سنكلير.

يختبر الباحثون الآن النتائج طويلة المدى للمركب المنتج لـ NAD في الفئران وكيف يؤثر على الفأر بأكمله. كما يختبرون ما إذا كان يمكن استخدام المركب لعلاج آمن للأمراض الميتوكوندريالية النادرة أو الأمراض الأكثر شيوعًا مثل مرض السكري من النوع 1 و 2. على المدى الطويل، يخطط سنكلير لاختبار ما إذا كان المركب سيمنح الفئران حياة أطول وأكثر صحة.

تمويل البحث

يتم تمويل مختبر سنكلير من قبل المعهد الوطني للشيخوخة (NIA/NIH)، ومؤسسة غلين للأبحاث الطبية، والمؤسسة الأمريكية لأبحاث الشيخوخة، ومؤسسة إليسون الطبية، ومؤسسة أبحاث SENS، ومركز بول إف غلين لبيولوجيا أبحاث الشيخوخة.

التأثيرات المحتملة على صحة الإنسان

قد يؤدي البحث الرائد لسنكلير وزملائه إلى تطوير أدوية جديدة يمكنها إبطاء أو حتى عكس عملية الشيخوخة. قد تساعد هذه الأدوية في الوقاية من الأمراض المرتبطة بالعمر أو علاجها، مثل أمراض القلب والسكري والزهايمر والسرطان.

ومع ذلك، من المهم ملاحظة أن البحث لا يزال في مراحله المبكرة، وهناك حاجة إلى مزيد من البحث قبل أن يمكن تحويل هذه الاكتشافات إلى علاجات فعالة للبشر.

المراجع::
https://sinclair.hms.harvard.edu/