Naukowcy odkryli przyczynę starzenia się u ssaków, która może być odwracalna: serię zdarzeń molekularnych umożliwiających komunikację wewnątrz komórek między jądrem a mitochondriami.

Gdy komunikacja się psuje, starzenie przyspiesza. Podając cząsteczkę naturalnie wytwarzaną w ludzkim ciele, naukowcom udało się przywrócić sieć komunikacyjną u starszych myszy. Próbki tkanek pobrane później wykazały kluczowe markery biologiczne podobne do tych u znacznie młodszych zwierząt.

"Proces starzenia, który odkryliśmy, przypomina małżeństwo – gdy są młodzi, komunikują się dobrze, ale z czasem, po wielu latach życia w bliskości, komunikacja się psuje" – powiedział profesor genetyki w Harvard Medical School, David Sinclair, główny autor badania. "I podobnie jak w przypadku pary, przywrócenie komunikacji rozwiązało problem."

To badanie było wspólnym projektem Harvard Medical School, National Institute on Aging (NIA) oraz University of New South Wales w Sydney w Australii, gdzie Sinclair ma również stanowisko.

Awaria komunikacji

Mitochondria są często nazywane "elektrownią" komórki, produkując energię chemiczną do wykonywania niezbędnych funkcji biologicznych. Te samoświadome organelle, które żyją wewnątrz naszych komórek i zawierają własne małe genomy, od dawna są uznawane za kluczowych graczy biologicznych w procesie starzenia.

Ale gdy z czasem stają się mniej wydajne, stopniowo rozwijają się liczne choroby związane z wiekiem, takie jak choroba Alzheimera i cukrzyca.

Naukowcy byli na ogół sceptyczni co do idei, że starzenie się można odwrócić, głównie z powodu powszechnej teorii, że choroby związane z wiekiem są wynikiem mutacji w mitochondrialnym DNA – a mutacje są nieodwracalne.

Sinclair i jego zespół od wielu lat badają podstawy naukowe starzenia się – definiowanego ogólnie jako stopniowy spadek funkcji z czasem – koncentrując się głównie na grupie genów zwanych sirtuinami. Wcześniejsze badania z jego laboratorium wykazały, że jeden z tych genów, SIRT1, jest aktywowany przez związek resweratrol występujący w winogronach, czerwonym winie i niektórych orzechach.

Ana Gomes, naukowiec podoktorancki w laboratorium Sinclaira, badała myszy, u których usunięto gen SIRT1. Chociaż trafnie przewidziano, że myszy te będą wykazywać oznaki starzenia, w tym dysfunkcję mitochondriów, naukowcy byli zaskoczeni, odkrywając, że większość białek mitochondrialnych pochodzących z jądra komórkowego była na normalnym poziomie; tylko te kodowane przez genom mitochondrialny były zmniejszone.
"To było sprzeczne z tym, co sugerowała literatura" – powiedziała Gomes.

Odwracanie starzenia przez przywrócenie NAD

Gdy Gomes i jej współpracownicy badali możliwe przyczyny, odkryli złożony łańcuch zdarzeń rozpoczynający się od substancji chemicznej zwanej NAD, a kończący się na kluczowej cząsteczce, która przekazuje informacje i generuje aktywność między genomem jądrowym komórki a genomem mitochondrialnym. Komórki pozostają zdrowe, dopóki koordynacja między genomami pozostaje płynna. Rola SIRT1 polega na byciu mediatorem, podobnym do ochroniarza; zapewnia, że uciążliwa cząsteczka o nazwie HIF-1 nie zakłóca komunikacji.

Z przyczyn, które wciąż nie są jasne, wraz z wiekiem poziom początkowej substancji chemicznej NAD spada. Bez wystarczającej ilości NAD, SIRT1 traci zdolność do monitorowania HIF-1. Poziomy HIF-1 rosną i zaczynają powodować uszkodzenia w płynnej komunikacji między genomami. Z czasem, jak odkrył zespół badawczy, ta utrata komunikacji zmniejsza zdolność komórki do produkcji energii, a oznaki starzenia i chorób stają się widoczne.

"Ten element procesu starzenia nie został wcześniej opisany" – powiedziała Gomes.

Podczas gdy załamanie tego procesu powoduje szybki spadek funkcji mitochondriów, inne oznaki starzenia pojawiają się dłużej. Gomes odkryła, że podając wewnętrzny związek, który komórki przekształcają w NAD, może naprawić uszkodzoną sieć i szybko przywrócić komunikację oraz funkcję mitochondriów. Jeśli związek został podany wystarczająco wcześnie – przed nadmiernym nagromadzeniem mutacji – w ciągu dni można odwrócić niektóre aspekty procesu starzenia.

Związek między HIF-1 a starzeniem i rakiem

Badając mięśnie dwuletnich myszy, które otrzymywały związek produkujący NAD przez zaledwie tydzień, naukowcy szukali wskaźników insulinooporności, stanu zapalnego i zaniku mięśni. We wszystkich trzech przypadkach tkanka myszy przypominała tkankę myszy w wieku sześciu miesięcy. W ludzkich latach byłoby to jak 60-latek stający się 20-latkiem w tych konkretnych obszarach.

Szczególnie ważnym aspektem tego odkrycia jest związek z HIF-1. Oprócz bycia cząsteczką zakłócającą komunikację, HIF-1 jest zwykle aktywowany, gdy organizm jest pozbawiony tlenu. W przeciwnym razie pozostaje uśpiony. Wiadomo jednak, że rak aktywuje i przejmuje HIF-1. Naukowcy wciąż badają dokładną rolę, jaką HIF-1 odgrywa we wzroście raka.

"Bardzo ważne jest odkrycie, że cząsteczka aktywowana w wielu typach raka jest również aktywowana podczas starzenia" – powiedziała Gomes. "Zaczynamy teraz widzieć, że fizjologia raka jest pod pewnymi względami podobna do fizjologii starzenia. Być może może to wyjaśniać, dlaczego największym czynnikiem ryzyka raka jest wiek."

"Z pewnością jest jeszcze wiele pracy do wykonania, ale jeśli te wyniki się potwierdzą, to niektóre aspekty starzenia mogą być odwracalne, jeśli zostaną wychwycone wcześnie" – powiedział Sinclair.

Naukowcy testują teraz długoterminowe skutki związku produkującego NAD u myszy i jak wpływa on na całe myszy. Sprawdzają również, czy związek może być bezpiecznie stosowany w leczeniu rzadkich chorób mitochondrialnych lub bardziej powszechnych chorób, takich jak cukrzyca typu 1 i 2. W dłuższej perspektywie Sinclair planuje sprawdzić, czy związek zapewni myszom dłuższe i zdrowsze życie.

Finansowanie badań

Laboratorium Sinclaira jest finansowane przez National Institute on Aging (NIA/NIH), Glenn Foundation for Medical Research, American Federation for Aging Research, Ellison Medical Foundation, SENS Research Foundation oraz Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.

Potencjalne skutki dla zdrowia ludzkiego

Przełomowe badanie Sinclaira i jego współpracowników może doprowadzić do opracowania nowych leków, które mogą spowolnić, a nawet odwrócić proces starzenia. Leki te mogą pomóc w zapobieganiu lub leczeniu chorób związanych z wiekiem, takich jak choroby serca, cukrzyca, Alzheimer i rak.

Należy jednak podkreślić, że badanie jest wciąż na wczesnym etapie i potrzebne są dalsze badania, zanim te odkrycia będą mogły zostać przekształcone w skuteczne terapie dla ludzi.

Referencje:
https://sinclair.hms.harvard.edu/