Investigadores han descubierto una causa del envejecimiento en mamíferos que podría ser reversible: una serie de eventos moleculares que permiten la comunicación dentro de las células entre el núcleo y las mitocondrias.

A medida que la comunicación se deteriora, el envejecimiento se acelera. Al administrar una molécula producida naturalmente en el cuerpo humano, los científicos lograron restaurar la red de comunicación en ratones viejos. Muestras de tejido tomadas posteriormente mostraron marcadores biológicos principales que eran similares a los de animales mucho más jóvenes.

"El proceso de envejecimiento que descubrimos es similar a una pareja casada: cuando son jóvenes, se comunican bien, pero con el tiempo, después de muchos años de vivir juntos, la comunicación se deteriora", dijo el profesor de genética de la Facultad de Medicina de Harvard, David Sinclair, autor principal del estudio. "Y como con una pareja, restaurar la comunicación resolvió el problema".

Este estudio fue un proyecto conjunto entre la Facultad de Medicina de Harvard, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA) y la Universidad de Nueva Gales del Sur, Sídney, Australia, donde Sinclair también tiene un cargo.

Fallo en la comunicación

Las mitocondrias a menudo se denominan la "central eléctrica" de la célula, produciendo energía química para realizar funciones biológicas esenciales. Estos orgánulos, que tienen su propia conciencia, viven dentro de nuestras células y contienen pequeños genomas propios, han sido identificados desde hace mucho tiempo como actores biológicos clave en el envejecimiento.

Pero a medida que se vuelven menos eficientes con el tiempo, se desarrollan gradualmente muchas enfermedades relacionadas con la edad, como la enfermedad de Alzheimer y la diabetes.

Los investigadores generalmente eran escépticos sobre la idea de que el envejecimiento se pueda revertir, principalmente debido a la teoría predominante de que las enfermedades relacionadas con la edad son el resultado de mutaciones en el ADN mitocondrial, y las mutaciones no son reversibles.

Sinclair y su grupo han investigado durante muchos años la ciencia básica del envejecimiento, definido ampliamente como una disminución gradual de la función con el tiempo, centrándose principalmente en un grupo de genes llamados sirtuinas. Estudios anteriores de su laboratorio mostraron que uno de estos genes, SIRT1, era activado por el compuesto resveratrol que se encuentra en las uvas, el vino tinto y algunos frutos secos.

Ana Gomes, científica postdoctoral en el laboratorio de Sinclair, investigó ratones a los que se les había eliminado el gen SIRT1. Si bien predijeron con precisión que estos ratones mostrarían signos de envejecimiento, incluida la disfunción mitocondrial, los investigadores se sorprendieron al descubrir que la mayoría de las proteínas mitocondriales que provienen del núcleo celular estaban en niveles normales; solo aquellas codificadas por el genoma mitocondrial disminuyeron.
"Esto estaba en contraste con lo que sugería la literatura", dijo Gomes.

Reversión del envejecimiento mediante la restauración de NAD

A medida que Gomes y sus colegas investigaban las posibles causas, descubrieron una cadena compleja de eventos que comienza con una sustancia química llamada NAD y termina con una molécula clave que transmite información y genera actividades entre el genoma nuclear de la célula y el genoma mitocondrial. Las células se mantienen saludables mientras la coordinación entre los genomas fluya. El papel de SIRT1 es como mediador, similar a un guardia de seguridad; asegura que una molécula problemática llamada HIF-1 no interfiera con la comunicación.

Por razones que aún no están claras, a medida que envejecemos, los niveles de la sustancia química inicial NAD disminuyen. Sin suficiente NAD, SIRT1 pierde su capacidad de controlar HIF-1. Los niveles de HIF-1 aumentan y comienzan a causar daño a la comunicación fluida entre los genomas. Con el tiempo, descubrió el equipo de investigación, esta pérdida de comunicación reduce la capacidad de la célula para producir energía, y los signos de envejecimiento y enfermedad se vuelven evidentes.

"Este componente del proceso de envejecimiento nunca se había descrito antes", dijo Gomes.

Si bien el colapso de este proceso provoca una rápida disminución en la función mitocondrial, otros signos de envejecimiento tardan más en ocurrir. Gomes descubrió que al administrar un compuesto interno que las células convierten en NAD, podía reparar la red rota y restaurar rápidamente la comunicación y la función mitocondrial. Si el compuesto se administraba lo suficientemente temprano, antes de la acumulación excesiva de mutaciones, en cuestión de días, se podían revertir algunos aspectos del proceso de envejecimiento.

Conexión entre HIF-1, el envejecimiento y el cáncer

Al examinar los músculos de ratones de dos años que recibieron el compuesto productor de NAD durante solo una semana, los investigadores buscaron indicadores de resistencia a la insulina, inflamación y atrofia muscular. En los tres casos, el tejido de los ratones se asemejaba al de ratones de seis meses. En años humanos, esto sería como si una persona de 60 años se convirtiera en una de 20 en estas áreas específicas.

Un aspecto particularmente importante de este hallazgo está relacionado con HIF-1. Más que una molécula invasiva que frustra la comunicación, HIF-1 normalmente se activa cuando el cuerpo se ve privado de oxígeno. De lo contrario, permanece inactivo. Sin embargo, se sabe que el cáncer activa y secuestra HIF-1. Los investigadores aún están examinando el papel preciso que HIF-1 desempeña en el crecimiento del cáncer.

"Es muy importante descubrir que una molécula que se activa en muchos tipos de cáncer también se activa durante el envejecimiento", dijo Gomes. "Estamos empezando a ver ahora que la fisiología del cáncer es similar en algunos aspectos a la fisiología del envejecimiento. Quizás esto pueda explicar por qué el mayor riesgo de cáncer es la edad".

"Claramente queda mucho trabajo por hacer aquí, pero si estos resultados son válidos, entonces ciertos aspectos del envejecimiento podrían ser reversibles si se detectan a tiempo", dijo Sinclair.

Los investigadores ahora están probando los resultados a largo plazo del compuesto productor de NAD en ratones y cómo afecta al ratón en su totalidad. También están probando si el compuesto se puede usar para tratar de manera segura enfermedades mitocondriales raras o enfermedades más comunes como la diabetes tipo 1 y tipo 2. A largo plazo, Sinclair planea probar si el compuesto les dará a los ratones una vida más saludable y más larga.

Financiación de la investigación

El laboratorio de Sinclair está financiado por el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento (NIA/NIH), la Fundación Glenn para la Investigación Médica, la Fundación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento, la Fundación Médica Ellison, la Fundación de Investigación SENS y el Centro Paul F. Glenn para la Biología de la Investigación del Envejecimiento.

Posibles efectos en la salud humana

La investigación innovadora de Sinclair y sus colegas podría conducir al desarrollo de nuevos medicamentos que puedan ralentizar o incluso revertir el proceso de envejecimiento. Estos medicamentos podrían ayudar a prevenir o tratar enfermedades relacionadas con la edad, como enfermedades cardíacas, diabetes, Alzheimer y cáncer.

Sin embargo, es importante señalar que la investigación aún se encuentra en etapas iniciales, y se necesita más investigación antes de que estos descubrimientos puedan convertirse en tratamientos efectivos en humanos.

Referencias:
https://sinclair.hms.harvard.edu/