Araştırmacılar, memelilerde yaşlanmanın tersine çevrilebilir olabilecek bir nedenini keşfetti: çekirdek ile mitokondri arasında hücre içi iletişimi sağlayan bir dizi moleküler olay.

İletişim bozuldukça yaşlanma hızlanır. Bilim insanları, insan vücudunda doğal olarak üretilen bir molekülü vererek yaşlı farelerde iletişim ağını onarmayı başardı. Daha sonra alınan doku örnekleri, çok daha genç hayvanlarınkine benzer temel biyolojik belirtiler gösterdi.

"Keşfettiğimiz yaşlanma süreci, evli bir çifte benziyor – gençken iyi iletişim kurarlar, ancak zamanla, uzun yıllar birlikte yaşadıktan sonra iletişim bozulur," dedi Harvard Tıp Fakültesi'nde genetik profesörü ve çalışmanın kıdemli yazarı David Sinclair. "Ve bir çiftte olduğu gibi, iletişimi yeniden sağlamak sorunu çözdü."

Bu çalışma, Harvard Tıp Fakültesi, Ulusal Yaşlanma Enstitüsü (NIA) ve Sinclair'in ayrıca bir görevi olduğu Sidney, Avustralya'daki Yeni Güney Galler Üniversitesi arasında ortak bir projeydi.

İletişim Arızası

Mitokondri, genellikle hücrenin "güç merkezi" olarak adlandırılır ve temel biyolojik işlevleri yerine getirmek için kimyasal enerji üretir. Hücrelerimizin içinde yaşayan ve kendi küçük genomlarına sahip olan bu kendine özgü organeller, uzun zamandır yaşlanmada kilit biyolojik oyuncular olarak tanımlanmıştır.

Ancak zamanla daha az verimli hale geldikçe, Alzheimer hastalığı ve diyabet gibi birçok yaşa bağlı hastalık yavaş yavaş gelişir.

Araştırmacılar, yaşlanmanın tersine çevrilebileceği fikrine genellikle şüpheyle yaklaşmışlardır; bunun başlıca nedeni, yaşa bağlı hastalıkların mitokondriyal DNA'daki mutasyonların bir sonucu olduğu yönündeki yaygın teoridir – ve mutasyonlar tersine çevrilemez.

Sinclair ve ekibi, uzun yıllardır yaşlanmanın temel bilimini – geniş anlamda zamanla işlevde kademeli bir düşüş olarak tanımlanır – araştırmış ve özellikle sirtuinler adı verilen bir gen grubuna odaklanmıştır. Laboratuvarından önceki çalışmalar, bu genlerden biri olan SIRT1'in üzümlerde, kırmızı şarapta ve bazı kuruyemişlerde bulunan resveratrol bileşiği tarafından aktive edildiğini göstermiştir.

Sinclair'in laboratuvarında doktora sonrası araştırmacı olan Ana Gomes, bu SIRT1 geninin çıkarıldığı fareleri inceledi. Bu farelerin mitokondriyal işlev bozukluğu da dahil olmak üzere yaşlanma belirtileri göstereceği doğru bir şekilde tahmin edilirken, araştırmacılar hücre çekirdeğinden gelen mitokondriyal proteinlerin çoğunun normal seviyelerde olduğunu; yalnızca mitokondriyal genom tarafından kodlananların azaldığını görünce şaşırdılar.
"Bu, literatürün önerdiğinin tersiydi," dedi Gomes.

NAD'yi Geri Kazandırarak Yaşlanmayı Tersine Çevirmek

Gomes ve meslektaşları olası nedenleri araştırdıkça, NAD adlı bir kimyasalla başlayan ve hücrenin çekirdek genomu ile mitokondriyal genomu arasında bilgi taşıyan ve faaliyetler üreten anahtar bir molekülle sonuçlanan karmaşık bir olaylar zinciri keşfettiler. Genomlar arasındaki koordinasyon akıcı kaldığı sürece hücreler sağlıklı kalır. SIRT1'in rolü, bir güvenlik görevlisine benzeyen bir arabulucu gibidir; HIF-1 adlı rahatsız edici bir molekülün iletişime müdahale etmemesini sağlar.

Henüz net olmayan nedenlerle, yaşlandıkça başlangıçtaki NAD kimyasalının seviyeleri düşer. Yeterli NAD olmadan, SIRT1 HIF-1'i izleme yeteneğini kaybeder. HIF-1 seviyeleri yükselir ve genomlar arasındaki sorunsuz iletişime zarar vermeye başlar. Araştırma ekibi, zamanla bu iletişim kaybının hücrenin enerji üretme yeteneğini azalttığını ve yaşlanma ile hastalık belirtilerinin belirgin hale geldiğini keşfetti.

"Yaşlanma sürecinin bu bileşeni daha önce hiç tanımlanmamıştı," dedi Gomes.

Bu sürecin çöküşü mitokondriyal işlevde hızlı bir düşüşe neden olurken, diğer yaşlanma belirtilerinin ortaya çıkması daha uzun sürer. Gomes, hücrelerin NAD'ye dönüştürdüğü endojen bir bileşik vererek kırık ağı onarabildiğini ve iletişim ile mitokondriyal işlevi hızla eski haline getirebildiğini keşfetti. Bileşik yeterince erken verilirse – aşırı mutasyon birikiminden önce – günler içinde yaşlanma sürecinin bazı yönleri tersine çevrilebilir.

HIF-1'in Yaşlanma ve Kanserle Bağlantısı

NAD üreten bileşiği sadece bir hafta boyunca alan iki yaşındaki farelerin kaslarını incelerken, araştırmacılar insülin direnci, iltihaplanma ve kas erimesi göstergelerini aradılar. Her üç durumda da, fare dokusu altı aylık farelerinkine benziyordu. İnsan yılı olarak, bu, 60 yaşındaki bir kişinin bu belirli alanlarda 20 yaşına dönmesi gibi olurdu.

Bu bulgunun özellikle önemli bir yönü HIF-1 ile ilgilidir. İletişimi engelleyen müdahaleci bir molekülden daha fazlası olan HIF-1, normalde vücut oksijenden yoksun kaldığında aktive olur. Aksi takdirde, hareketsiz kalır. Bununla birlikte, kanserin HIF-1'i aktive ettiği ve ele geçirdiği bilinmektedir. Araştırmacılar, HIF-1'in kanser büyümesinde oynadığı kesin rolü hala test etmektedir.

"Birçok kanser türünde aktive olan bir molekülün yaşlanma sırasında da aktive olduğunu keşfetmek çok önemli," dedi Gomes. "Şimdi kanser fizyolojisinin bazı yönlerden yaşlanma fizyolojisine benzer olduğunu görmeye başlıyoruz. Bu, kanser için en büyük risk faktörünün yaş olmasını açıklayabilir."

"Burada yapılacak daha çok iş olduğu açık, ancak bu sonuçlar geçerliyse, yaşlanmanın belirli yönleri erken yakalanırsa tersine çevrilebilir olabilir," dedi Sinclair.

Araştırmacılar şu anda NAD üreten bileşiğin farelerdeki uzun vadeli sonuçlarını ve tüm fareyi nasıl etkilediğini test ediyor. Ayrıca, bileşiğin nadir mitokondriyal hastalıkları veya tip 1 ve tip 2 diyabet gibi daha yaygın hastalıkları güvenli bir şekilde tedavi etmek için kullanılıp kullanılamayacağını da test ediyorlar. Uzun vadede Sinclair, bileşiğin farelere daha sağlıklı ve daha uzun bir yaşam süresi verip vermeyeceğini test etmeyi planlıyor.

Araştırma Finansmanı

Sinclair Laboratuvarı, Ulusal Yaşlanma Enstitüsü (NIA/NIH), Glenn Tıbbi Araştırma Vakfı, Amerikan Yaşlanma Araştırmaları Vakfı, Ellison Tıp Vakfı, SENS Araştırma Vakfı ve Paul F. Glenn Yaşlanma Biyolojisi Araştırma Merkezi tarafından finanse edilmektedir.

İnsan Sağlığı Üzerindeki Olası Etkiler

Sinclair ve meslektaşlarının çığır açan araştırması, yaşlanma sürecini yavaşlatabilen veya hatta tersine çevirebilen yeni ilaçların geliştirilmesine yol açabilir. Bu ilaçlar, kalp hastalığı, diyabet, Alzheimer ve kanser gibi yaşa bağlı hastalıkların önlenmesine veya tedavisine yardımcı olabilir.

Bununla birlikte, araştırmanın henüz erken aşamalarda olduğunu ve bu keşiflerin insanlarda etkili tedavilere dönüştürülebilmesi için daha fazla araştırmaya ihtiyaç olduğunu belirtmek önemlidir.

Referanslar::
https://sinclair.hms.harvard.edu/