I ricercatori hanno scoperto una causa dell'invecchiamento nei mammiferi che potrebbe essere reversibile: una serie di eventi molecolari che consentono la comunicazione all'interno delle cellule tra il nucleo e i mitocondri.

Man mano che la comunicazione si deteriora, l'invecchiamento accelera. Somministrando una molecola prodotta naturalmente nel corpo umano, gli scienziati sono riusciti a ripristinare la rete di comunicazione in topi anziani. Campioni di tessuto prelevati successivamente hanno mostrato marcatori biologici principali simili a quelli di animali molto più giovani.

"Il processo di invecchiamento che abbiamo scoperto è simile a una coppia sposata: quando sono giovani, comunicano bene, ma col tempo, dopo molti anni di convivenza, la comunicazione si deteriora", ha detto il professore di genetica alla Harvard Medical School, David Sinclair, autore senior dello studio. "E come per una coppia, ripristinare la comunicazione ha risolto il problema."

Questo studio è stato un progetto congiunto tra la Harvard Medical School, il National Institute on Aging (NIA) e l'Università del New South Wales, Sydney, Australia, dove Sinclair ha anche un incarico.

Guasto nella comunicazione

I mitocondri sono spesso chiamati la "centrale elettrica" della cellula, producendo energia chimica per svolgere funzioni biologiche essenziali. Questi organelli semiautonomi, che vivono all'interno delle nostre cellule e contengono piccoli genomi propri, sono stati a lungo identificati come attori biologici chiave nell'invecchiamento.

Ma poiché diventano meno efficienti col tempo, si sviluppano gradualmente molte malattie legate all'età, come il morbo di Alzheimer e il diabete.

I ricercatori sono stati generalmente scettici sull'idea che l'invecchiamento possa essere invertito, principalmente a causa della teoria prevalente che le malattie legate all'età siano il risultato di mutazioni nel DNA mitocondriale – e le mutazioni non sono reversibili.

Sinclair e il suo gruppo hanno studiato per molti anni la scienza di base dell'invecchiamento – definito in senso lato come un declino graduale della funzione nel tempo – concentrandosi principalmente su un gruppo di geni chiamati sirtuine. Studi precedenti del suo laboratorio hanno mostrato che uno di questi geni, SIRT1, veniva attivato dal composto resveratrolo presente nell'uva, nel vino rosso e in alcune noci.

Ana Gomes, una scienziata post-dottorato nel laboratorio di Sinclair, ha studiato topi in cui era stato rimosso il gene SIRT1. Mentre avevano previsto correttamente che questi topi avrebbero mostrato segni di invecchiamento, inclusa la disfunzione mitocondriale, i ricercatori sono rimasti sorpresi nello scoprire che la maggior parte delle proteine mitocondriali provenienti dal nucleo cellulare erano a livelli normali; solo quelle codificate dal genoma mitocondriale erano diminuite.
"Questo era in contrasto con quanto suggerito dalla letteratura", ha detto Gomes.

Inversione dell'invecchiamento ripristinando il NAD

Mentre Gomes e i suoi colleghi indagavano sulle possibili cause, hanno scoperto una complessa catena di eventi che inizia con una sostanza chimica chiamata NAD e termina con una molecola chiave che trasmette informazioni e genera attività tra il genoma nucleare della cellula e il genoma mitocondriale. Le cellule rimangono sane finché il coordinamento tra i genomi rimane fluido. Il ruolo di SIRT1 è quello di mediatore, simile a una guardia di sicurezza; assicura che una molecola problematica chiamata HIF-1 non interferisca con la comunicazione.

Per ragioni ancora poco chiare, mentre invecchiamo, i livelli della sostanza chimica iniziale NAD diminuiscono. Senza abbastanza NAD, SIRT1 perde la capacità di tenere sotto controllo HIF-1. I livelli di HIF-1 aumentano e iniziano a causare danni alla comunicazione fluida tra i genomi. Col tempo, il gruppo di ricerca ha scoperto, questa perdita di comunicazione riduce la capacità della cellula di produrre energia, e i segni di invecchiamento e malattia diventano evidenti.

"Questa componente del processo di invecchiamento non è mai stata descritta prima", ha detto Gomes.

Mentre il collasso di questo processo causa un rapido declino della funzione mitocondriale, altri segni di invecchiamento richiedono più tempo per manifestarsi. Gomes ha scoperto che somministrando un composto interno che le cellule trasformano in NAD, poteva riparare la rete danneggiata e ripristinare rapidamente la comunicazione e la funzione mitocondriale. Se il composto veniva somministrato abbastanza presto – prima di un eccessivo accumulo di mutazioni – entro giorni, alcuni aspetti del processo di invecchiamento potevano essere invertiti.

Legame tra HIF-1, invecchiamento e cancro

Esaminando i muscoli di topi di due anni che avevano ricevuto il composto che produce NAD per una sola settimana, i ricercatori hanno cercato indicatori di resistenza all'insulina, infiammazione e atrofia muscolare. In tutti e tre i casi, il tessuto dei topi assomigliava a quello di topi di sei mesi. In anni umani, sarebbe come se una persona di 60 anni diventasse di 20 in questi specifici ambiti.

Un aspetto particolarmente importante di questa scoperta riguarda HIF-1. Più che una molecola invasiva che ostacola la comunicazione, HIF-1 viene normalmente attivato quando il corpo è privato di ossigeno. Altrimenti, rimane inattivo. Tuttavia, è noto che il cancro attiva e dirotta HIF-1. I ricercatori stanno ancora esaminando il ruolo preciso che HIF-1 gioca nella crescita del cancro.

"È molto importante scoprire che una molecola attivata in molti tipi di cancro viene attivata anche durante l'invecchiamento", ha detto Gomes. "Stiamo iniziando a vedere ora che la fisiologia del cancro è simile in alcuni modi alla fisiologia dell'invecchiamento. Forse questo potrebbe spiegare perché il più grande fattore di rischio per il cancro è l'età."

"C'è chiaramente ancora molto lavoro da fare qui, ma se questi risultati saranno validi, allora alcuni aspetti dell'invecchiamento potrebbero essere reversibili se colti in una fase precoce", ha detto Sinclair.

I ricercatori stanno ora testando gli effetti a lungo termine del composto che produce NAD nei topi e come influisce sull'intero topo. Stanno anche testando se il composto può essere usato per trattare in modo sicuro rare malattie mitocondriali o malattie più comuni come il diabete di tipo 1 e 2. A lungo termine, Sinclair prevede di testare se il composto darà ai topi una vita più sana e più lunga.

Finanziamento della ricerca

Il laboratorio di Sinclair è finanziato dal National Institute on Aging (NIA/NIH), dalla Glenn Foundation for Medical Research, dall'American Federation for Aging Research, dalla Ellison Medical Foundation, dalla SENS Research Foundation e dal Paul F. Glenn Center for Biology of Aging Research.

Possibili effetti sulla salute umana

La ricerca innovativa di Sinclair e dei suoi colleghi potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci in grado di rallentare o addirittura invertire il processo di invecchiamento. Questi farmaci potrebbero aiutare a prevenire o trattare malattie legate all'età, come malattie cardiache, diabete, Alzheimer e cancro.

Tuttavia, è importante notare che la ricerca è ancora in fase iniziale e sono necessari ulteriori studi prima che queste scoperte possano essere trasformate in trattamenti efficaci per gli esseri umani.

Riferimenti:
https://sinclair.hms.harvard.edu/