Metformina y longevidad: qué se sabe realmente sobre el fármaco y el envejecimiento

La metformina es un fármaco antiguo y conocido, ampliamente utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
En los últimos años, han cobrado impulso las investigaciones que examinan un potencial adicional de la metformina: un posible efecto sobre el proceso de envejecimiento. Es importante aclarar de antemano que se trata de un campo de investigación activo y no concluyente, y que el uso de metformina para prolongar la esperanza de vida en personas sin diabetes no está probado actualmente.

Historia de la metformina:

La metformina se desarrolló por primera vez en la década de 1920 y se ha utilizado para tratar la diabetes tipo 2 desde 1957.
El fármaco es eficaz y relativamente barato, y se considera un tratamiento de primera línea aceptado para la diabetes tipo 2.

Metformina y envejecimiento:

Existe una relación conocida entre los niveles altos y crónicos de glucosa en sangre y los procesos relacionados con el envejecimiento.
La metformina reduce los niveles de glucosa, por lo que se planteó la hipótesis de que también podría afectar las vías biológicas relacionadas con el envejecimiento. Actualmente, esta hipótesis está siendo investigada, pero aún no se ha demostrado en humanos sanos.

Mecanismos de acción (a nivel de investigación y preclínico):

La metformina afecta varios mecanismos biológicos relacionados con el envejecimiento. Los datos sobre estos mecanismos se basan principalmente en estudios de laboratorio y estudios preclínicos, por lo que deben leerse como una explicación posible y no como una prueba de ralentización del envejecimiento en humanos:

• Efecto sobre AMPK: AMPK es una proteína a veces denominada "interruptor de ahorro de energía" de la célula. Está involucrada en la regulación de muchos procesos como el metabolismo, la reparación del ADN y la protección contra el estrés oxidativo. La metformina activa AMPK, y este es uno de los mecanismos centrales que se investigan en el contexto del envejecimiento.
• Efecto sobre la autofagia: La autofagia es un proceso mediante el cual la célula se limpia de componentes dañados. Estudios preclínicos indican que la activación de AMPK puede promover la autofagia, un proceso considerado importante para la salud celular.
• Efecto sobre mTOR: mTOR es una proteína que promueve el crecimiento de células y tejidos, y su inhibición se ha relacionado en estudios con la ralentización de los procesos de envejecimiento en modelos animales. La metformina puede inhibir mTOR de forma indirecta, pero la relevancia de esto para la longevidad en humanos aún no está clara.
• Posible efecto sobre la inflamación: La inflamación crónica es un factor de riesgo para muchas enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Algunos estudios indican que la metformina puede afectar los marcadores de inflamación, pero se trata de un campo que aún se está investigando.

¿Qué dicen los estudios en humanos?

Es importante distinguir entre estudios observacionales y ensayos clínicos controlados. Algunos estudios observacionales han encontrado una asociación entre la toma de metformina por pacientes diabéticos y resultados de salud relativamente buenos, y una de las citas que recibió atención fue de un estudio de Bannister y sus colegas (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014). Ese estudio comparó a pacientes diabéticos que tomaban metformina con un grupo de control de personas sin diabetes, y no fue un ensayo controlado a largo plazo que examinara la mortalidad en personas sanas.

Es importante saber que estos resultados son controvertidos. Un trabajo posterior (un estudio de cohorte retrospectivo publicado en 2022) reexaminó la afirmación de una "ventaja de supervivencia" y no encontró que la metformina mejorara la supervivencia de los pacientes diabéticos en comparación con personas emparejadas sin diabetes. Es decir, las asociaciones observacionales son limitadas, están influenciadas por factores de confusión y no constituyen una prueba de que la metformina prolongue la vida.

El ensayo que debería resolver esta cuestión en personas sin diabetes es el ensayo TAME (Targeting Aging with Metformin), liderado por el profesor Nir Barzilai. Este ensayo aún no se ha completado (y, al momento de escribir estas líneas, ni siquiera se ha financiado por completo), por lo que aún no hay una respuesta fundamentada a la pregunta de si la metformina prolonga la esperanza de vida en humanos sanos.

Otros efectos que se están investigando:

• Enfermedades cardiovasculares: En pacientes diabéticos, la metformina se considera un tratamiento de primera línea aceptado, y algunos estudios indican efectos metabólicos beneficiosos. Las implicaciones para personas sin diabetes son menos claras.
• Cáncer: Estudios observacionales indican una posible asociación entre la toma de metformina y una menor incidencia de ciertos tipos de cáncer, pero se trata de una asociación observacional no probada, y el tema aún se está investigando.
• Función cerebral: Existen estudios preliminares que examinan un posible efecto de la metformina sobre la función cognitiva, pero los hallazgos no son concluyentes.

Dosis:

La dosis de metformina la determina un médico y varía según la edad, el estado de salud y la respuesta del cuerpo. Por lo general, se comienza con una dosis baja y se aumenta gradualmente. No se debe tomar metformina sin receta médica y supervisión.

Efectos secundarios y riesgos:

No se debe describir la metformina como un fármaco libre de riesgos. Los efectos secundarios más comunes son trastornos digestivos, como náuseas y diarrea, que generalmente desaparecen con el tiempo y con el ajuste de la dosis. Además de estos, existen riesgos que es importante conocer:

• Acidosis láctica: Un efecto secundario raro pero grave y potencialmente mortal, más común en personas con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o problemas hepáticos. Esta es la razón por la que se evalúa la función renal antes y durante el tratamiento.
• Deficiencia de vitamina B12: El uso prolongado de metformina se ha asociado con una disminución de los niveles de vitamina B12, lo que puede causar fatiga, daño nervioso y anemia. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles de la vitamina en análisis periódicos.

¿Es la metformina adecuada para todos?

La metformina no es adecuada para todas las personas.
Las personas que sufren de problemas renales graves o insuficiencia cardíaca no deben tomar el fármaco. Asimismo, las mujeres embarazadas o en período de lactancia deben consultar a un médico antes de tomar metformina.

En resumen:

La metformina es un fármaco antiguo, barato y eficaz para el tratamiento de la diabetes tipo 2, y al mismo tiempo es uno de los fármacos más intrigantes en el campo de la investigación del envejecimiento. Sin embargo, su efecto sobre la esperanza de vida en humanos sanos aún no está probado: la evidencia observacional es limitada y controvertida, y el ensayo que debería resolverlo (TAME) aún no se ha completado. Cualquier uso de metformina debe realizarse únicamente por recomendación médica y bajo supervisión médica, reconociendo los efectos secundarios y los riesgos. Este artículo es información general y no constituye asesoramiento médico ni una recomendación para tomar el fármaco.

Referencias:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772077
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041462/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36287641/
https://www.afar.org/tame-trial
https://fortune.com/well/2023/05/04/metformin-anti-aging-longevity-risks-side-effects/