在增加阿尔茨海默病风险的基因图谱中，有一个占主导地位：APOE ε4。但还有另一个日益受到研究关注的参与者：TREM2。其中的某些罕见突变可显著增加阿尔茨海默病风险。需要强调的是：TREM2只是整体图景的一小部分。阿尔茨海默病风险由众多基因（首先是APOE）以及生活方式因素共同决定，没有单一基因能决定命运。
什么是TREM2？
TREM2是小胶质细胞（大脑免疫细胞）上的受体。它是激活这些细胞吞噬细胞废物、应对损伤和修复组织的“开关”。当该受体受损时，小胶质细胞的功能能力会受到影响。
为什么这对阿尔茨海默病重要？
阿尔茨海默病的特征是两种蛋白质的积累：β-淀粉样蛋白（斑块）和Tau蛋白（缠结）。小胶质细胞的功能之一是收集并吞噬它们。当TREM2受损时，这种能力减弱，废物容易积累。
与风险相关的突变
- R47H：最确凿的突变。携带者患阿尔茨海默病的风险增加约3倍（约占人口的0.5%）。这是研究主要关注的突变。
- R62H：仅与温和风险相关，远低于R47H（在大型研究中，比值比约为1.4）。
- D87N：其与阿尔茨海默病的关联不一致且存在争议。部分研究未发现显著关联。
积极的一面：可溶性TREM2
在轻度认知障碍（MCI）阶段，高水平的可溶性TREM2（sTREM2）在研究中与疾病进展较慢相关：淀粉样蛋白和tau蛋白积累较少，认知功能维持时间更长。这种影响方向提出了一种假设：如果我们能支持TREM2的活性，或许能影响疾病进程。但这仍是观察到的关联，而非因果关系的证明。
在研药物：前景与障碍
理论上，TREM2是一个有前景的治疗靶点，但迄今为止的临床试验遇到了重大障碍。以下是完整情况，包括失败案例：
- AL002（Alector和AbbVie）：旨在激活TREM2的抗体。在名为INVOKE-2的2期试验中（2024年11月结果），该药物未达到主要终点，未能减缓早期阿尔茨海默病患者的疾病进展，尽管观察到小胶质细胞被激活。该项目的开发已因结果而终止。
- Denali / Takeda（DNL919）：一种激活TREM2的抗体，采用通过血脑屏障的递送技术。开发于2023年8月终止，在1期试验后，部分原因是“治疗窗口狭窄”和安全性信号（高剂量下出现可逆的血液学影响）。
目前底线：针对TREM2的主要药物未显示出临床疗效，部分已终止。这是一个活跃的研究领域，但距离获批治疗还很遥远。
基因检测
部分基因检测服务（如23andMe和MyHeritage）可能包含部分信息，而全基因组测序公司如Nebula Genomics和Sequencing.com提供更广泛的分析。建议在检测前进行遗传咨询，以理解TREM2突变仅是风险因素，而非定论。
如果您风险较高
痴呆症风险的很大一部分受可改变因素影响。根据《柳叶刀》委员会（2024年），多达约45%的痴呆症病例可能通过处理整个生命周期的风险因素来预防或延迟。基于证据的措施包括：地中海饮食、每周约150分钟的体育锻炼、认知刺激、优质睡眠，以及处理高血压、糖尿病和吸烟等因素。建议对自身风险担忧的人进行常规神经科随访。
底线
TREM2是阿尔茨海默病中的一个有趣控制点，也是治疗研究的靶点。假设是支持大脑免疫系统功能可能有助于延缓疾病发作或减缓进展，但迄今为止，该方向的主要临床试验均未成功。它不是一个开启或关闭疾病的开关，也不是停止或逆转疾病的承诺。目前，保护大脑最经证实的工具仍然是健康生活方式和处理可改变的风险因素。
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