TREM2: gen wpływający na ryzyko choroby Alzheimera i zdrowie mózgu

Na liście genów zwiększających ryzyko choroby Alzheimera jeden dominuje: APOE ε4. Jest jednak drugi gracz, który zyskuje coraz większą uwagę w badaniach: TREM2. Niektóre rzadkie mutacje w nim mogą znacząco zwiększyć ryzyko choroby Alzheimera. Należy podkreślić: TREM2 to tylko mała część obrazu. Ryzyko choroby Alzheimera jest determinowane przez zestaw wielu genów (przede wszystkim APOE), wraz z czynnikami stylu życia, i nie ma tu jednego genu decydującego o losie.

Czym jest TREM2?

TREM2 to receptor na mikrogleju (komórkach odpornościowych mózgu). Jest „przełącznikiem”, który aktywuje je do połykania odpadów komórkowych, reagowania na urazy i naprawy tkanek. Gdy receptor jest uszkodzony, zdolność mikrogleju do funkcjonowania jest upośledzona.

Dlaczego jest to ważne w chorobie Alzheimera?

Choroba Alzheimera charakteryzuje się gromadzeniem dwóch białek: Amyloidu-β (płytki) i Tau (splątki). Jedną z funkcji mikrogleju jest zbieranie i połykanie ich. Gdy TREM2 jest uszkodzony, zdolność ta słabnie, a odpady mają tendencję do gromadzenia się.

Mutacje powiązane z ryzykiem

• R47H: Najbardziej ugruntowana mutacja. Jej nosiciele mają około 3-krotnie zwiększone ryzyko choroby Alzheimera (~0,5% populacji). To mutacja, na której koncentruje się większość badań.
• R62H: Powiązana jedynie z umiarkowanym ryzykiem, znacznie niższym niż R47H (w dużych badaniach iloraz szans około 1,4).
• D87N: Jej związek z chorobą Alzheimera jest niespójny i kontrowersyjny. Niektóre badania nie wykazały istotnego związku.

Pozytywna strona: Rozpuszczalny TREM2

Wysokie poziomy rozpuszczalnego TREM2 (sTREM2) w fazie łagodnych zaburzeń poznawczych (MCI) zostały w badaniach powiązane z wolniejszym postępem choroby: mniejszym gromadzeniem amyloidu i tau oraz dłuższym utrzymaniem funkcji poznawczych. Ten kierunek wpływu sugeruje hipotezę: jeśli uda nam się wesprzeć aktywność TREM2, być może będziemy mogli wpłynąć na przebieg choroby. Wciąż jest to jednak związek obserwacyjny, a nie dowód przyczynowości.

Leki w fazie rozwoju: obietnica i przeszkody

TREM2 jest obiecującym celem terapeutycznym w teorii, ale dotychczasowe próby kliniczne napotkały znaczące przeszkody. Warto poznać pełny obraz, w tym porażki:

• AL002 (Alector i AbbVie): Przeciwciało mające na celu aktywację TREM2. W badaniu fazy 2 o nazwie INVOKE-2 (wyniki z listopada 2024) lek nie osiągnął głównego celu i nie spowolnił postępu choroby Alzheimera u pacjentów we wczesnym stadium, pomimo zaobserwowanej aktywacji mikrogleju. Rozwój tego programu został wstrzymany po tych wynikach.
• Denali / Takeda (DNL919): Przeciwciało aktywujące TREM2 z technologią transportu przez barierę krew-mózg. Rozwój został przerwany w sierpniu 2023 po badaniu fazy 1, częściowo z powodu „wąskiego okna terapeutycznego” i sygnałów bezpieczeństwa (odwracalne efekty hematologiczne przy wysokiej dawce).

Dolna linia na ten moment: wiodące leki celujące w TREM2 nie wykazały korzyści klinicznej, a niektóre zostały przerwane. To aktywna dziedzina badań, ale wciąż daleka od zatwierdzonego leczenia.

Badania genetyczne

Niektóre usługi badań genetycznych (takie jak 23andMe i MyHeritage) mogą zawierać częściowe informacje, a firmy oferujące pełne sekwencjonowanie, takie jak Nebula Genomics i Sequencing.com, oferują szerszą analizę. Zalecane jest poradnictwo genetyczne przed takim badaniem, również po to, aby zrozumieć, że mutacja w TREM2 jest tylko czynnikiem ryzyka, a nie wyrokiem.

Jeśli masz podwyższone ryzyko

Znaczna część ryzyka demencji jest kształtowana przez czynniki, które można modyfikować. Według komisji Lancet (2024) aż około 45% przypadków demencji można potencjalnie zapobiec lub opóźnić poprzez zajęcie się zestawem czynników ryzyka w ciągu życia. Do opartych na dowodach działań należą: dieta śródziemnomorska, aktywność fizyczna w wymiarze około 150 minut tygodniowo, stymulacja poznawcza, wysokiej jakości sen oraz leczenie czynników takich jak ciśnienie krwi, cukrzyca i palenie tytoniu. Rutynowa opieka neurologiczna jest zalecana osobom zaniepokojonym swoim ryzykiem.

Dolna linia

TREM2 to interesujący punkt kontrolny w chorobie Alzheimera i cel badań terapeutycznych. Hipoteza głosi, że wsparcie funkcji układu odpornościowego mózgu może pomóc opóźnić wystąpienie choroby lub spowolnić jej postęp, ale wiodące badania kliniczne w tym kierunku jak dotąd zawiodły. To nie jest przełącznik, który włącza lub wyłącza chorobę, ani obietnica jej zatrzymania lub odwrócenia. Najbardziej sprawdzone narzędzia ochrony mózgu pozostają, na razie, zdrowy styl życia i leczenie modyfikowalnych czynników ryzyka.