我们习惯将痴呆症视为始于记忆丧失的疾病。“我把钥匙放哪儿了？”“那个女孩叫什么名字？”但有一种痴呆症以不同方式开始。语义性痴呆损害的是词汇理解能力。一位65岁的人突然不知道“雨伞”是什么。他知道这是你使用的东西，但这个词本身是空洞的。原因：TDP-43 C型神经退行性病变。一项发表在《神经病学遗传学》上的新研究揭示了这种疾病的独特遗传学机制。
什么是TDP-43？
TDP-43（TAR DNA结合蛋白43）是一种存在于全身每个细胞中的正常蛋白质。其功能是连接DNA和RNA，并帮助处理遗传指令。问题在于：在50多种不同的神经系统疾病中，TDP-43开始扩散并造成损害。它聚集成团块，损害神经元。
TDP-43根据其聚集结构被分为四种类型，A至D：
- A型：与额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）相关
- B型：大多数ALS病例，部分FTD
- C型：仅见于语义性痴呆，独特变体
- D型：罕见遗传病（IBMPFD）
奇特类型：C型
几十年来，C型一直是个谜。虽然A型和B型遍布大脑各个区域，但C型始终始于前颞叶。这解释了其症状为何如此独特：
- 若左侧受损：丧失理解词汇的能力。症状为语义变异型原发性进行性失语症（svPPA）。患者听到“雨伞”但不理解其含义。他知道这是一个物体，但类别是空的。
- 若右侧受损：丧失识别面孔或物体的能力。患者看到妻子却无法说出她是谁，即使他知道这是一个女人的名字。或者看到狗，知道是动物，但不知道是“狗”。
情景记忆得以保留。计算能力得以保留。但意义消失了。
谜题：为何偏偏是前颞叶？
长期以来，对于C型的遗传原因没有共识。虽然A型和B型明确与C9orf72、GRN和MAPT等基因相关，但C型看起来是“随机的”——没有明显遗传的家族。
这导致研究人员认为这种类型没有遗传原因，而是仅由环境因素引起。但这项新研究改变了这一图景。
发现：ANXA11是连接点
《神经病学遗传学》团队检查了80多名经病理证实的TDP-43 C型患者的遗传学。他们发现，名为ANXA11（膜联蛋白A11）的基因在部分患者中出现罕见变异，而这种变异在A型或B型中未发现。
ANXA11是一种有趣的蛋白质：它与TDP-43结合并形成共聚集体。在正常情况下，ANXA11和TDP-43共同将RNA运输到细胞的不同区域。当ANXA11发生突变时，这种合作变得病理性——两者开始一起被困在聚集体中。
“这是一个优雅的解释。ANXA11不是C型的唯一原因，但它是其他类型中不存在的特异性解释。”
这对患者意味着什么？
这一发现影响三类人群：
- 现有语义性痴呆患者：现在可以进行基因检测。如果发现ANXA11突变，诊断得到确认。如果没有，可能还存在其他尚未表征的类型。
- 家庭成员：如果患者有ANXA11突变，家庭成员可以接受检测。如果他们是携带者，可以对其进行监测，并在有效治疗出现时尽早开始治疗。
- 药物开发：现在有了靶点（ANXA11蛋白），制药公司可以开发稳定它的药物。目前FTD尚无任何药物。
这与正常衰老有何关系？
一个有趣的问题：TDP-43在每位老年人中都会积累，即使没有疾病。颞叶中片段化的TDP-43积累在80岁以上老年人中占50%以上，即使在没有痴呆症的人中也是如此。这种情况被称为LATE（边缘系统为主的年龄相关性TDP-43脑病）。
如果你想知道自己的大脑是否有风险：
- 脑脊液检测可以诊断病理性TDP-43
- 先进MRI可以检测前颞叶萎缩
- 定制语言测试（检查语义理解）可以早期发现
机制：为何是前颞叶？
团队目前正在研究最有趣的问题：为什么偏偏是这个区域？可能的答案：
- 那里的神经元更敏感：可能它们表达更多的ANXA11和TDP-43
- 血液供应受损：前颞叶远离主要动脉，接收的氧气较少
- 独特功能：该区域存储大脑的“意义词典”。也许这需要高水平的蛋白质生产，从而带来更大风险
如何诊断？
如果你或亲属出现语义性痴呆的迹象：
- 神经学检查：包括特定语言测试（波士顿命名测试、金字塔与棕榈树测试）
- MRI：寻找前颞叶萎缩
- PET：观察代谢活动降低
- 基因检测：ANXA11、GRN、MAPT
- 罕见情况下：脑脊液检测
可以做什么？
目前FTD或语义性痴呆尚无药物。但有方法可以延缓：
- 语言治疗：与言语治疗师合作，患者可以减缓语言能力的衰退
- 心理活动：通过阅读、交谈、谜题维持大脑区域
- 血管健康：低血压、控制糖尿病、体育锻炼——延长早期阶段
- 避免加重药物：苯二氮卓类药物、抗胆碱能药物
- 地中海饮食：注重Omega-3、多酚、优质蛋白质
更广泛的信息
大脑衰老并非统一过程。大脑的每个区域都可能以不同方式衰竭。ANXA11的发现表明，每种神经退行性类型都需要独特的方法。2030年及以后的精准医学将能够检查你的特定基因，预测首次损伤发生的位置，并在症状出现前数年提供定制干预。在此之前，通过生活方式保护大脑仍然是最强大的保护措施。
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