TDP-43 Loại C: Loại thoái hóa thần kinh bắt đầu từ khả năng ngôn ngữ chứ không phải trí nhớ

Chúng ta thường nghĩ về chứng mất trí như một thứ bắt đầu bằng mất trí nhớ. "Tôi để chìa khóa ở đâu nhỉ?", "Tên cô bé ấy là gì?". Nhưng có một loại mất trí bắt đầu khác. Chứng mất trí ngữ nghĩa ảnh hưởng đến khả năng hiểu từ ngữ. Một người 65 tuổi đột nhiên không biết "ô dù" là gì. Anh ta biết đó là thứ bạn dùng, nhưng bản thân từ đó trống rỗng. Nguyên nhân: Thoái hóa thần kinh TDP-43 Type C. Một nghiên cứu mới được công bố trên Neurology Genetics tiết lộ di truyền học độc đáo của căn bệnh này.

TDP-43 là gì?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) là một protein bình thường có trong mọi tế bào của cơ thể. Chức năng của nó: liên kết DNA với RNA và hỗ trợ xử lý các chỉ dẫn di truyền. Vấn đề: Trong hơn 50 bệnh thần kinh khác nhau, TDP-43 bắt đầu phân tán và gây tổn thương. Nó tích tụ thành các khối kết tụ làm tổn thương tế bào thần kinh.

TDP-43 được phân loại thành bốn loại, từ A đến D, dựa trên cấu trúc của các khối kết tụ:

• Loại A: Liên quan đến FTD (chứng mất trí trán-thái dương) và ALS
• Loại B: Hầu hết các trường hợp ALS, một phần FTD
• Loại C: Chỉ riêng chứng mất trí ngữ nghĩa, một biến thể độc đáo
• Loại D: Bệnh di truyền hiếm gặp (IBMPFD)

Loại kỳ lạ: Type C

Trong nhiều thập kỷ, type C là một bí ẩn. Trong khi type A và B có ở khắp các vùng não, type C bắt đầu một cách nhất quán ở thùy thái dương trước (anterior temporal lobe). Điều này giải thích tại sao các triệu chứng của nó lại đặc biệt đến vậy:

• Nếu tổn thương bên trái: Mất khả năng hiểu từ ngữ. Triệu chứng là mất ngôn ngữ tiến triển nguyên phát biến thể ngữ nghĩa (svPPA). Một người nghe thấy "ô dù" nhưng không hiểu nó là gì. Anh ta biết đó là một vật thể, nhưng phạm trù trống rỗng.
• Nếu tổn thương bên phải: Mất khả năng nhận diện khuôn mặt hoặc đồ vật. Một người nhìn thấy vợ mình và không thể nói cô ấy là ai, mặc dù anh ta biết đó là tên một người phụ nữ. Hoặc nhìn thấy một con chó và biết đó là động vật nhưng không biết đó là "chó".

Trí nhớ ngắn hạn được bảo tồn. Khả năng tính toán được bảo tồn. Nhưng ý nghĩa biến mất.

Câu đố: Tại sao lại là thùy thái dương trước?

Trong một thời gian dài, không có sự đồng thuận về nguyên nhân di truyền của type C. Trong khi type A và B liên quan rõ ràng đến các gen như C9orf72, GRN và MAPT, type C dường như "ngẫu nhiên" - không có gia đình nào có di truyền rõ ràng.

Điều này khiến các nhà nghiên cứu nghĩ rằng loại này không có nguyên nhân di truyền, mà chỉ do các yếu tố môi trường gây ra. Nhưng nghiên cứu mới thay đổi bức tranh đó.

Phát hiện: ANXA11 là mối liên kết

Nhóm nghiên cứu của Neurology Genetics đã kiểm tra di truyền của hơn 80 bệnh nhân TDP-43 type C có hồ sơ bệnh lý được xác nhận. Họ phát hiện ra rằng một gen tên là ANXA11 (Annexin A11) xuất hiện với các biến thể hiếm gặp ở một số bệnh nhân, một điều không thấy ở type A hoặc B.

ANXA11 là một protein thú vị: Nó bám vào TDP-43 và tạo thành các khối kết tụ chung. Ở trạng thái bình thường, ANXA11 và TDP-43 làm việc cùng nhau trong việc vận chuyển RNA đến các khu vực khác nhau của tế bào. Khi có đột biến ở ANXA11, sự hợp tác này trở nên bệnh lý - cả hai bắt đầu kết tụ cùng nhau trong các khối.

"Đây là một lời giải thích tao nhã. ANXA11 không phải là nguyên nhân duy nhất của type C, nhưng nó là một lời giải thích cụ thể không tồn tại ở các loại khác."

Điều này có ý nghĩa gì đối với bệnh nhân?

Phát hiện này ảnh hưởng đến ba nhóm người:

1. Bệnh nhân hiện tại mắc chứng mất trí ngữ nghĩa: Giờ đây có thể làm xét nghiệm di truyền. Nếu tìm thấy đột biến ANXA11, chẩn đoán được xác nhận. Nếu không, có thể có một loại khác chưa được xác định.
2. Thành viên gia đình: Nếu bệnh nhân có đột biến ANXA11, các thành viên gia đình có thể được xét nghiệm. Nếu họ là người mang gen, có thể theo dõi họ và bắt đầu điều trị sớm nếu có hiệu quả.
3. Phát triển thuốc: Giờ đây khi có mục tiêu (protein ANXA11), các công ty dược phẩm có thể phát triển thuốc ổn định nó. Hiện tại không có thuốc nào cho FTD nói chung.

Điều này liên quan thế nào đến lão hóa bình thường?

Một câu hỏi thú vị: TDP-43 tích tụ ở mọi người già, ngay cả khi không có bệnh. Sự tích tụ TDP-43 dạng mảnh ở thùy thái dương được tìm thấy ở hơn 50% người già trên 80 tuổi, ngay cả ở những người không bị mất trí. Tình trạng này được gọi là LATE (Bệnh não TDP-43 liên quan đến tuổi tác chiếm ưu thế ở hệ viền).

Nếu bạn muốn biết não của mình có nguy cơ hay không:

• Xét nghiệm CSF (dịch não tủy) có thể chẩn đoán TDP-43 bệnh lý
• MRI tiên tiến có thể phát hiện teo ở thùy thái dương trước
• Các bài kiểm tra ngôn ngữ phù hợp (kiểm tra hiểu ngữ nghĩa) có thể phát hiện sớm

Cơ chế: Tại sao lại là thùy thái dương trước?

Nhóm nghiên cứu hiện đang điều tra câu hỏi thú vị nhất: Tại sao lại là khu vực này? Các câu trả lời khả thi:

• Tế bào thần kinh ở đó nhạy cảm hơn: Có thể chúng biểu hiện nhiều ANXA11 và TDP-43 hơn
• Nguồn cung cấp máu bị tổn thương: Thùy thái dương trước xa các động mạch chính, nhận được ít oxy hơn
• Vai trò độc đáo: Khu vực này lưu trữ "từ điển ý nghĩa" của não. Có lẽ điều này đòi hỏi sản xuất protein cao, khiến nó dễ bị tổn thương hơn

Chẩn đoán như thế nào?

Nếu bạn hoặc người thân gặp các dấu hiệu của chứng mất trí ngữ nghĩa:

1. Khám thần kinh: Bao gồm các bài kiểm tra ngôn ngữ cụ thể (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. MRI: Tìm teo ở thùy thái dương trước
3. PET: Xem hoạt động trao đổi chất thấp
4. Xét nghiệm di truyền: ANXA11, GRN, MAPT
5. Trong các trường hợp hiếm: Xét nghiệm CSF

Có thể làm gì?

Hiện không có thuốc chữa FTD hoặc chứng mất trí ngữ nghĩa. Nhưng có những cách để làm chậm:

• Trị liệu ngôn ngữ: Làm việc với chuyên gia âm ngữ trị liệu, một người có thể làm chậm sự suy giảm khả năng ngôn ngữ
• Hoạt động tinh thần: Duy trì vùng não thông qua đọc sách, trò chuyện, câu đố
• Sức khỏe mạch máu: Huyết áp thấp, tiểu đường được kiểm soát, hoạt động thể chất - kéo dài giai đoạn đầu
• Tránh các loại thuốc làm nặng thêm: Benzodiazepine, thuốc kháng cholinergic
• Chế độ ăn Địa Trung Hải: Nhấn mạnh omega-3, polyphenol, protein chất lượng cao

Thông điệp rộng hơn

Lão hóa não không phải là một quá trình đồng nhất. Mỗi vùng não có thể suy yếu theo cách khác nhau. Phát hiện về ANXA11 cho thấy mỗi loại thoái hóa thần kinh đòi hỏi một cách tiếp cận riêng. Y học chính xác của năm 2030 trở đi sẽ có thể kiểm tra gen cụ thể của bạn, dự đoán nơi tổn thương đầu tiên sẽ xảy ra và cung cấp cho bạn các can thiệp phù hợp nhiều năm trước khi các triệu chứng bắt đầu. Cho đến lúc đó, bảo vệ não thông qua lối sống vẫn là lá chắn mạnh nhất.