TDP-43 Loại C: Loại thoái hóa thần kinh bắt đầu từ khả năng ngôn ngữ chứ không phải trí nhớ

Chúng ta thường nghĩ về chứng mất trí như một thứ bắt đầu bằng mất trí nhớ. "Tôi đã để chìa khóa ở đâu?", "Tên của cô bé là gì?". Nhưng có một loại mất trí bắt đầu khác. Chứng mất trí ngữ nghĩa ảnh hưởng đến khả năng hiểu từ ngữ. Một người 65 tuổi đột nhiên không biết "ô dù" là gì. Anh ta biết đó là thứ bạn dùng, nhưng bản thân từ đó trống rỗng. Nguyên nhân: Thoái hóa thần kinh TDP-43 Type C. Một nghiên cứu mới được công bố trên Neurology Genetics tiết lộ di truyền học độc đáo của căn bệnh này.

TDP-43 là gì?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) là một protein bình thường có trong mọi tế bào của cơ thể. Chức năng của nó: liên kết DNA với RNA và hỗ trợ xử lý các chỉ dẫn di truyền. Vấn đề: trong một số bệnh thần kinh, TDP-43 bắt đầu phân tán và gây tổn thương. Nó tích tụ thành các khối kết tụ gây hại cho tế bào thần kinh. TDP-43 là bệnh lý xác định của ALS (xơ cứng teo cơ một bên, trong khoảng 97% trường hợp), của khoảng một nửa số trường hợp FTLD (thoái hóa thùy trán-thái dương), và của LATE (bệnh não liên quan đến tuổi tác), và nó cũng xuất hiện như một bệnh lý đồng thời trong các bệnh khác.

TDP-43 được phân loại thành bốn loại, từ A đến D, dựa trên cấu trúc của các khối kết tụ:

• Loại A: Liên quan đến FTD (mất trí thùy trán-thái dương) và ALS
• Loại B: Hầu hết các trường hợp ALS, một phần FTD
• Loại C: Chỉ mất trí ngữ nghĩa, một biến thể độc đáo
• Loại D: Bệnh di truyền hiếm gặp (IBMPFD)

Loại kỳ lạ: Type C

Trong nhiều thập kỷ, type C là một bí ẩn. Trong khi type A và B được tìm thấy ở khắp các vùng não, type C luôn bắt đầu ở thùy thái dương trước (anterior temporal lobe). Điều này giải thích tại sao các triệu chứng của nó rất đặc biệt:

• Nếu tổn thương bên trái: Mất khả năng hiểu từ ngữ. Triệu chứng là mất ngôn ngữ tiến triển nguyên phát biến thể ngữ nghĩa (svPPA). Một người nghe thấy "ô dù" nhưng không hiểu nó là gì. Anh ta biết đó là một vật thể, nhưng phạm trù trống rỗng.
• Nếu tổn thương bên phải: Mất khả năng nhận diện khuôn mặt hoặc đồ vật. Một người nhìn thấy vợ mình và không thể nói cô ấy là ai, mặc dù anh ta biết đó là tên một người phụ nữ. Hoặc nhìn thấy một con chó và biết đó là động vật nhưng không biết đó là "chó".

Trí nhớ về quá khứ được bảo tồn. Khả năng tính toán được bảo tồn. Nhưng ý nghĩa biến mất.

Câu đố: Tại sao lại là thùy thái dương trước?

Trong một thời gian dài, không có sự đồng thuận về nguyên nhân di truyền của type C. Trong khi type A và B liên quan rõ ràng đến các gen như C9orf72, GRN và MAPT, type C dường như "ngẫu nhiên" - không có gia đình có di truyền rõ ràng.

Điều này khiến các nhà nghiên cứu nghĩ rằng loại này không có nguyên nhân di truyền, mà chỉ do các yếu tố môi trường gây ra. Nhưng nghiên cứu mới thay đổi bức tranh này.

Phát hiện: ANXA11 là mối liên kết

Một nhóm nghiên cứu học thuật do Đại học Northwestern dẫn đầu đã thực hiện giải trình tự toàn bộ bộ gen (whole genome sequencing) trên 37 bệnh nhân TDP-43 type C đã được xác nhận hoặc có khả năng với tài liệu bệnh lý, so với 290 đối chứng. Họ phát hiện ra rằng một gen tên là ANXA11 (Annexin A11) xuất hiện với các biến thể hiếm gặp ở một số bệnh nhân, một điều không thấy ở type A hoặc B. Đồng thời, các liên kết di truyền với FIG4 và UBQLN2, những gen đã từng liên quan đến ALS, cũng được xác định.

ANXA11 là một protein thú vị: các nghiên cứu kính hiển vi điện tử lạnh (cryo-electron microscopy) cho thấy TDP-43 và ANXA11 bám vào nhau và tạo thành các khối kết tụ chung trong hầu hết các trường hợp type C - một đặc điểm không có ở type A hoặc B. Ở trạng thái bình thường, ANXA11 và TDP-43 làm việc cùng nhau trong việc vận chuyển RNA đến các khu vực khác nhau trong tế bào. Sự bám dính bệnh lý này là đặc trưng của type C bất kể có đột biến hay không, nhưng các biến thể hiếm gặp trong ANXA11 chỉ được tìm thấy ở một số bệnh nhân và có thể làm tăng khuynh hướng cho quá trình này.

Đây là một lời giải thích tao nhã: ANXA11 không phải là nguyên nhân duy nhất của type C, nhưng nó là một thành phần cụ thể đặc trưng cho loại này và không tồn tại ở các loại khác.

Điều này có ý nghĩa gì đối với bệnh nhân?

Phát hiện này ảnh hưởng đến ba nhóm người:

1. Bệnh nhân hiện tại mắc chứng mất trí ngữ nghĩa: Giờ đây họ có thể làm xét nghiệm di truyền. Nếu tìm thấy đột biến ANXA11, chẩn đoán được xác nhận. Nếu không, có thể có một loại khác chưa được mô tả.
2. Thành viên gia đình: Nếu có đột biến ANXA11 ở bệnh nhân, các thành viên gia đình có thể được xét nghiệm. Nếu họ là người mang gen, có thể theo dõi họ và bắt đầu điều trị sớm nếu có hiệu quả.
3. Phát triển thuốc: Bây giờ đã có mục tiêu (protein ANXA11), các công ty dược phẩm có thể phát triển thuốc ổn định nó. Hiện tại không có thuốc nào cho FTD nói chung.

Điều này liên quan thế nào đến lão hóa bình thường?

Một câu hỏi thú vị: TDP-43 tích tụ ở mọi người già, ngay cả khi không có bệnh. Sự tích tụ TDP-43 bệnh lý trong các cấu trúc limbic (hồi hải mã và hạch hạnh nhân) được tìm thấy ở khoảng 40% người già trên 80 tuổi, ngay cả ở những người không bị mất trí. Tình trạng này được gọi là LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy), và như tên gọi của nó, nó tập trung ở các vùng limbic chứ không phải toàn bộ thùy thái dương.

Nếu bạn muốn biết não của mình có nguy cơ hay không:

• Xét nghiệm CSF (dịch não tủy) có thể chẩn đoán TDP-43 bệnh lý
• MRI tiên tiến có thể phát hiện teo ở thùy thái dương trước
• Các bài kiểm tra ngôn ngữ phù hợp (kiểm tra hiểu ngữ nghĩa) có thể phát hiện sớm

Cơ chế: Tại sao lại là thùy thái dương trước?

Các nhà nghiên cứu hiện đang xem xét câu hỏi thú vị nhất: tại sao lại là khu vực này? Các câu trả lời khả thi (giả thuyết chưa được chứng minh):

• Tế bào thần kinh ở đó nhạy cảm hơn: Có thể chúng biểu hiện nhiều ANXA11 và TDP-43 hơn
• Nguồn cung cấp máu bị tổn thương: Có thể thùy thái dương trước, như một vùng watershed nhận ít lưu lượng máu hơn, dễ bị tổn thương hơn (giả thuyết)
• Vai trò độc đáo: Khu vực này lưu trữ "từ điển ý nghĩa" của não. Có lẽ điều này đòi hỏi sản xuất protein cao hơn, gây rủi ro nhiều hơn

Chẩn đoán như thế nào?

Nếu bạn hoặc người thân gặp các dấu hiệu của chứng mất trí ngữ nghĩa:

1. Khám thần kinh: Bao gồm các bài kiểm tra ngôn ngữ cụ thể (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. MRI: Tìm teo ở thùy thái dương trước
3. PET: Xem hoạt động trao đổi chất thấp
4. Xét nghiệm di truyền: ANXA11, GRN, MAPT
5. Trong các trường hợp hiếm: Xét nghiệm CSF

Có thể làm gì?

Hiện không có thuốc chữa FTD hoặc chứng mất trí ngữ nghĩa. Nhưng có những cách để làm chậm:

• Trị liệu ngôn ngữ: Làm việc với chuyên gia âm ngữ trị liệu, một người có thể làm chậm sự suy giảm khả năng ngôn ngữ
• Hoạt động tinh thần: Duy trì vùng não thông qua đọc sách, trò chuyện, câu đố
• Sức khỏe mạch máu: Huyết áp thấp, tiểu đường được kiểm soát, hoạt động thể chất - kéo dài giai đoạn đầu
• Tránh các loại thuốc làm nặng thêm: Benzodiazepin, thuốc kháng cholinergic
• Chế độ ăn Địa Trung Hải: Nhấn mạnh omega-3, polyphenol, protein chất lượng cao

Thông điệp rộng hơn

Lão hóa não không phải là một quá trình đồng nhất. Mỗi vùng não có thể suy yếu theo cách khác nhau. Phát hiện về ANXA11 cho thấy mỗi loại thoái hóa thần kinh đòi hỏi một cách tiếp cận độc đáo. Y học chính xác của năm 2030 trở đi sẽ có thể kiểm tra gen cụ thể của bạn, dự đoán nơi tổn thương đầu tiên sẽ xảy ra, và cung cấp cho bạn các can thiệp phù hợp nhiều năm trước khi các triệu chứng bắt đầu. Cho đến lúc đó, bảo vệ não thông qua lối sống vẫn là lá chắn mạnh nhất.