TDP-43 Type C: Een vorm van neurodegeneratie die begint met taalvaardigheid in plaats van geheugen

We zijn gewend om aan dementie te denken als iets dat begint met geheugenverlies. "Waar heb ik mijn sleutels gelaten?", "Hoe heet dat meisje?". Maar er is een vorm van dementie die anders begint. Semantische dementie tast het vermogen aan om woorden te begrijpen. Een 65-jarige weet plotseling niet wat een "paraplu" is. Hij weet dat het iets is dat je gebruikt, maar het woord zelf is leeg. De oorzaak: TDP-43 Type C neurodegeneratie. Nieuw onderzoek gepubliceerd in Neurology Genetics onthult de unieke genetica van deze ziekte.

Wat is TDP-43?

TDP-43 (TAR DNA-bindend eiwit 43) is een normaal eiwit dat in elke cel van het lichaam voorkomt. Zijn functie: binden aan DNA en RNA en helpen bij de verwerking van genetische instructies. Het probleem: bij verschillende neurologische ziekten begint TDP-43 zich te verspreiden en schade te veroorzaken. Het hoopt zich op in aggregaten die neuronen beschadigen. TDP-43 is de bepalende pathologie van ALS (amyotrofe laterale sclerose, in ongeveer 97% van de gevallen), van ongeveer de helft van de gevallen van FTLD (frontotemporale degeneratie), en van LATE (leeftijdsgebonden encefalopathie), en het komt ook voor als bijkomende pathologie bij andere ziekten.

TDP-43 wordt ingedeeld in vier typen, A tot D, op basis van de structuur van de aggregaten:

• Type A: gekoppeld aan FTD (frontotemporale dementie) en ALS
• Type B: de meeste gevallen van ALS, een deel van FTD
• Type C: uitsluitend semantische dementie, een unieke variant
• Type D: een zeldzame genetische ziekte (IBMPFD)

Het vreemde type: Type C

Decennialang was type C een raadsel. Terwijl type A en B in alle hersengebieden voorkomen, begint type C consequent in de voorste temporale kwab (anterior temporal lobe). Dit verklaart waarom de symptomen zo uniek zijn:

• Bij schade aan de linkerkant: verlies van het vermogen om woorden te begrijpen. Het symptoom is semantische variant primair progressieve afasie (svPPA). Een persoon hoort "paraplu" maar begrijpt niet wat het is. Hij weet dat het een object is, maar de categorie is leeg.
• Bij schade aan de rechterkant: verlies van het vermogen om gezichten of voorwerpen te herkennen. Een persoon ziet zijn vrouw en kan niet zeggen wie ze is, ook al weet hij dat het een vrouw is. Of ziet een hond en weet dat het een dier is, maar niet dat het een "hond" is.

Het werkgeheugen blijft behouden. Het rekenvermogen blijft behouden. Maar de betekenis verdwijnt.

De puzzel: waarom juist de voorste temporale kwab?

Lange tijd was er geen overeenstemming over de genetische oorzaak van type C. Terwijl type A en B duidelijk gekoppeld zijn aan genen zoals C9orf72, GRN en MAPT, leek type C "willekeurig" - zonder families met duidelijke erfelijkheid.

Dit bracht onderzoekers ertoe te denken dat dit type geen genetische oorzaak heeft, maar alleen wordt veroorzaakt door omgevingsfactoren. Maar het nieuwe onderzoek verandert dit beeld.

De ontdekking: ANXA11 is de link

Een academische onderzoeksgroep onder leiding van de Northwestern University voerde whole genome sequencing uit op 37 bevestigde of waarschijnlijke TDP-43 type C-patiënten met pathologische documentatie, tegenover 290 controlepersonen. Ze ontdekten dat een gen genaamd ANXA11 (Annexin A11) voorkomt in zeldzame varianten bij sommige patiënten, op een manier die niet wordt gevonden bij type A of B. Tegelijkertijd werden ook genetische associaties met FIG4 en UBQLN2 geïdentificeerd, genen die eerder in verband zijn gebracht met ALS.

ANXA11 is een interessant eiwit: cryo-elektronenmicroscopie-onderzoeken hebben aangetoond dat TDP-43 en ANXA11 aan elkaar hechten en gezamenlijke aggregaten vormen in bijna alle type C-gevallen - een eigenschap die niet aanwezig is bij type A of B. In normale toestand werken ANXA11 en TDP-43 samen bij het transport van RNA naar verschillende delen van de cel. Deze pathologische hechting is kenmerkend voor type C, ongeacht de aanwezigheid van een mutatie, maar zeldzame varianten in ANXA11 worden alleen bij sommige patiënten gevonden en kunnen de aanleg voor dit proces vergroten.

Dit is een elegante verklaring: ANXA11 is niet de enige oorzaak van type C, maar het is een specifiek onderdeel dat dit type kenmerkt en niet voorkomt bij de andere typen.

Wat betekent dit voor patiënten?

De ontdekking heeft invloed op drie groepen mensen:

1. Bestaande patiënten met semantische dementie: kunnen nu een genetische test ondergaan. Als een ANXA11-mutatie wordt gevonden, is de diagnose bevestigd. Zo niet, dan is er mogelijk een ander, nog niet gekarakteriseerd type.
2. Familieleden: als een patiënt een ANXA11-mutatie heeft, kunnen familieleden worden getest. Als ze drager zijn, kunnen ze worden gevolgd en vroegtijdig worden behandeld als er behandelingen beschikbaar komen.
3. Medicijnontwikkeling: nu er een doelwit is (het ANXA11-eiwit), kunnen farmaceutische bedrijven medicijnen ontwikkelen die het stabiliseren. Momenteel is er helemaal geen medicijn voor FTD.

Hoe verhoudt dit zich tot normale veroudering?

Een interessante vraag: TDP-43 hoopt zich op bij elke oudere persoon, ook zonder ziekte. Pathologische ophoping van TDP-43 in limbische structuren (hippocampus en amygdala) wordt gevonden bij ongeveer 40% van de ouderen boven de 80, ook bij degenen zonder dementie. Deze aandoening wordt LATE genoemd (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy), en het is, zoals de naam al aangeeft, geconcentreerd in limbische gebieden en niet in de gehele temporale kwabben.

Als je wilt weten of je hersenen risico lopen:

• CSF-onderzoek (hersenvocht) kan pathologisch TDP-43 diagnosticeren
• Geavanceerde MRI kan atrofie in de voorste temporale kwab detecteren
• Aangepaste taaltesten (die semantisch begrip testen) kunnen vroegtijdig opsporen

Het mechanisme: waarom de voorste temporale kwab?

Onderzoekers onderzoeken nu de meest interessante vraag: waarom juist dit gebied? Mogelijke antwoorden (hypothesen die nog niet zijn bewezen):

• Neuronen zijn daar gevoeliger: mogelijk brengen ze meer ANXA11 en TDP-43 tot expressie
• Verminderde bloedtoevoer: mogelijk is de voorste temporale kwab, als een watershed-gebied dat minder doorbloeding krijgt, kwetsbaarder voor schade (hypothese)
• Unieke rol: dit gebied slaat het "betekenissenwoordenboek" van de hersenen op. Misschien vereist dit een hoge productie van eiwitten, wat meer risico met zich meebrengt

Hoe wordt het gediagnosticeerd?

Als jij of een familielid symptomen van semantische dementie ervaart:

1. Neurologisch onderzoek: inclusief specifieke taaltesten (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. MRI: zoeken naar atrofie in de voorste temporale kwab
3. PET: om verminderde metabole activiteit te zien
4. Genetische test: ANXA11, GRN, MAPT
5. In zeldzame gevallen: CSF-onderzoek

Wat kan er worden gedaan?

Er is momenteel geen medicijn voor FTD of semantische dementie. Maar er zijn manieren om het te vertragen:

• Logopedie: door samen te werken met een logopedist kan een persoon de achteruitgang van de taalvaardigheid vertragen
• Mentale activiteit: het hersengebied actief houden door lezen, gesprekken, puzzels
• Vaatgezondheid: lage bloeddruk, beheerde diabetes, lichaamsbeweging - verlengen de beginfase
• Vermijden van medicijnen die verergeren: benzodiazepinen, anticholinergica
• Mediterraan dieet: met nadruk op omega-3, polyfenolen, hoogwaardige eiwitten

De bredere boodschap

Hersenveroudering is geen uniform proces. Elk hersengebied kan op een andere manier falen. De ontdekking van ANXA11 laat zien dat elk type neurodegeneratie een unieke aanpak vereist. De precisiegeneeskunde van 2030 en daarna zal in staat zijn om jouw specifieke gen te testen, te voorspellen waar de eerste schade zal optreden, en je jaren voordat de symptomen beginnen op maat gemaakte interventies te geven. Tot die tijd blijft het beschermen van de hersenen door middel van een gezonde levensstijl de sterkste verdediging.