TDP-43 Tipo C: Un tipo di neurodegenerazione che inizia con le capacità linguistiche e non con la memoria

Siamo abituati a pensare alla demenza come a qualcosa che inizia con la perdita di memoria. Il "dove ho messo le chiavi?", il "come si chiama la ragazza?". Ma esiste un tipo di demenza che inizia diversamente. La demenza semantica colpisce la capacità di comprendere le parole. Una persona di 65 anni improvvisamente non sa cosa sia un "ombrello". Sa che è qualcosa che si usa, ma la parola stessa è vuota. La causa: neurodegenerazione TDP-43 Tipo C. Una nuova ricerca pubblicata su Neurology Genetics rivela la genetica unica di questa malattia.

Cos'è TDP-43?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) è una proteina normale presente in ogni cellula del corpo. La sua funzione: legare DNA e RNA e aiutare nell'elaborazione delle istruzioni genetiche. Il problema: in diverse malattie neurologiche, TDP-43 inizia a disperdersi e causare danni. Si accumula in aggregati che danneggiano i neuroni. TDP-43 è la patologia che definisce la SLA (Sclerosi Laterale Amiotrofica, in circa il 97% dei casi), circa la metà dei casi di FTLD (Degenerazione Frontotemporale Lobare), e LATE (Encefalopatia TDP-43 correlata all'età a predominanza limbica), ed è presente anche come patologia concomitante in altre malattie.

TDP-43 è stato classificato in quattro tipi, da A a D, in base alla struttura degli aggregati:

• Tipo A: associato a FTD (demenza frontotemporale) e SLA
• Tipo B: la maggior parte dei casi di SLA, parte di FTD
• Tipo C: solo demenza semantica, una variante unica
• Tipo D: rara malattia genetica (IBMPFD)

Il tipo strano: Tipo C

Per decenni, il tipo C è stato un mistero. Mentre i tipi A e B si trovano in tutte le aree del cervello, il tipo C inizia costantemente nel lobo temporale anteriore. Questo spiega perché i suoi sintomi siano così particolari:

• Se il danno è a sinistra: si perde la capacità di comprendere le parole. Il sintomo è l'afasia progressiva primaria variante semantica (svPPA). Una persona sente "ombrello" ma non capisce cosa sia. Sa che è un oggetto, ma la categoria è vuota.
• Se il danno è a destra: si perde la capacità di riconoscere volti o oggetti. Una persona vede sua moglie e non può dire chi sia, anche se sa che è una donna. O vede un cane e sa che è un animale ma non che è un "cane".

La memoria episodica è preservata. La capacità di calcolo è preservata. Ma il significato scompare.

L'enigma: perché proprio il lobo temporale anteriore?

Per molto tempo non c'è stato accordo sulla causa genetica del tipo C. Mentre i tipi A e B sono chiaramente associati a geni come C9orf72, GRN e MAPT, il tipo C sembrava "casuale" - senza famiglie con una chiara ereditarietà.

Questo ha portato i ricercatori a pensare che questo tipo non avesse una causa genetica, ma fosse causato solo da fattori ambientali. Ma la nuova ricerca cambia il quadro.

La scoperta: ANXA11 è il collegamento

Un gruppo di ricerca accademico guidato dalla Northwestern University ha eseguito il sequenziamento dell'intero genoma su 37 pazienti con TDP-43 tipo C confermato o probabile con documentazione patologica, rispetto a 290 controlli. Hanno scoperto che un gene chiamato ANXA11 (Annexin A11) presenta varianti rare in alcuni pazienti, in modo non riscontrato nei tipi A o B. Parallelamente, sono state identificate anche associazioni genetiche con FIG4 e UBQLN2, geni già precedentemente collegati alla SLA.

ANXA11 è una proteina interessante: studi di criomicroscopia elettronica hanno mostrato che TDP-43 e ANXA11 si legano tra loro formando aggregati congiunti in quasi tutti i casi di tipo C - una caratteristica assente nei tipi A o B. In condizioni normali, ANXA11 e TDP-43 lavorano insieme nel trasporto dell'RNA in diverse aree della cellula. Questo legame patologico è caratteristico del tipo C indipendentemente dalla presenza di una mutazione, ma varianti rare in ANXA11 si trovano solo in alcuni pazienti e potrebbero aumentare la predisposizione a questo processo.

Questa è una spiegazione elegante: ANXA11 non è l'unica causa del tipo C, ma è un componente specifico che caratterizza questo tipo e non è presente negli altri tipi.

Cosa significa per i pazienti?

La scoperta ha un impatto su tre gruppi di persone:

1. Pazienti esistenti con demenza semantica: potranno ora sottoporsi a un test genetico. Se viene trovata una mutazione ANXA11, la diagnosi è confermata. In caso contrario, potrebbe esserci un altro tipo ancora non caratterizzato.
2. Familiari: se un paziente ha una mutazione ANXA11, i familiari possono essere testati. Se sono portatori, è possibile monitorarli e iniziare un trattamento precoce se disponibile.
3. Sviluppo di farmaci: ora che esiste un bersaglio (la proteina ANXA11), le aziende farmaceutiche possono sviluppare farmaci che la stabilizzano. Attualmente non esiste alcun farmaco per la FTD.

Come si collega all'invecchiamento normale?

Domanda interessante: TDP-43 si accumula in ogni persona anziana, anche senza malattia. L'accumulo patologico di TDP-43 nelle strutture limbiche (ippocampo e amigdala) si riscontra in circa il 40% degli anziani sopra gli 80 anni, anche in quelli senza demenza. Questa condizione è chiamata LATE (Encefalopatia TDP-43 correlata all'età a predominanza limbica) e, come suggerisce il nome, si concentra nelle aree limbiche e non nell'intero lobo temporale.

Se vuoi sapere se il tuo cervello è a rischio:

• Un esame del liquido cerebrospinale (CSF) può diagnosticare TDP-43 patologico
• Una risonanza magnetica avanzata può rilevare l'atrofia nel lobo temporale anteriore
• Test linguistici mirati (che valutano la comprensione semantica) possono individuarlo precocemente

Il meccanismo: perché il lobo temporale anteriore?

I ricercatori stanno ora esaminando la domanda più interessante: perché proprio quest'area? Possibili risposte (ipotesi non ancora provate):

• I neuroni lì sono più sensibili: potrebbero esprimere più ANXA11 e TDP-43
• Apporto di sangue compromesso: il lobo temporale anteriore, essendo un'area di confine che riceve meno flusso sanguigno, potrebbe essere più esposta a danni (ipotesi)
• Ruolo unico: quest'area immagazzina il "dizionario dei significati" del cervello. Forse richiede un'elevata produzione di proteine che la rende più vulnerabile

Come si diagnostica?

Se tu o un familiare manifestate segni di demenza semantica:

1. Visita neurologica: include test linguistici specifici (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. Risonanza magnetica: per cercare atrofia nel lobo temporale anteriore
3. PET: per vedere una ridotta attività metabolica
4. Test genetico: ANXA11, GRN, MAPT
5. In rari casi: esame del liquido cerebrospinale

Cosa si può fare?

Attualmente non esiste una cura per la FTD o la demenza semantica. Ma ci sono modi per rallentarla:

• Terapia del linguaggio: lavorando con un logopedista, una persona può rallentare il declino delle capacità linguistiche
• Attività mentale: mantenere attiva l'area del cervello attraverso la lettura, le conversazioni, i puzzle
• Salute vascolare: pressione sanguigna bassa, diabete gestito, attività fisica - prolungano la fase iniziale
• Evitare farmaci che peggiorano la situazione: benzodiazepine, anticolinergici
• Dieta mediterranea: con enfasi su omega-3, polifenoli, proteine di qualità

Il messaggio più ampio

L'invecchiamento cerebrale non è un processo uniforme. Ogni area del cervello può fallire in modo diverso. La scoperta di ANXA11 mostra che ogni tipo di neurodegenerazione richiede un approccio unico. La medicina di precisione del 2030 e oltre potrà testare il tuo gene specifico, prevedere dove sarà il primo danno e fornirti interventi personalizzati anni prima che i sintomi inizino. Fino ad allora, mantenere il cervello sano attraverso lo stile di vita rimane la protezione più forte.