TDP-43 Type C: โรคความเสื่อมทางระบบประสาทที่เริ่มต้นที่ความสามารถทางภาษา ไม่ใช่ความจำ

เราคุ้นเคยกับการคิดว่าภาวะสมองเสื่อมเป็นสิ่งที่เริ่มต้นจากการสูญเสียความจำ "ฉันวางกุญแจไว้ที่ไหน?" "เด็กผู้หญิงคนนั้นชื่ออะไร?" แต่มีภาวะสมองเสื่อมชนิดหนึ่งที่เริ่มต้นแตกต่างออกไป ภาวะสมองเสื่อมเชิงความหมาย ส่งผลต่อความสามารถในการเข้าใจคำศัพท์ คนอายุ 65 ปี จู่ๆ ก็ไม่รู้ว่า "ร่ม" คืออะไร เขารู้ว่ามันเป็นสิ่งที่คุณใช้ แต่ตัวคำศัพท์นั้นว่างเปล่า สาเหตุ: ความเสื่อมทางระบบประสาท TDP-43 Type C งานวิจัยใหม่ที่ตีพิมพ์ใน Neurology Genetics เผยให้เห็นพันธุกรรมที่เป็นเอกลักษณ์ของโรคนี้

TDP-43 คืออะไร?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) เป็นโปรตีนปกติที่พบในทุกเซลล์ของร่างกาย หน้าที่ของมัน: เชื่อมต่อระหว่าง DNA และ RNA และช่วยในการประมวลผลคำสั่งทางพันธุกรรม ปัญหาคือ: ในโรคทางระบบประสาทหลายชนิด TDP-43 เริ่มกระจายตัวและก่อให้เกิดความเสียหาย มันสะสมเป็นก้อนที่ทำลายเซลล์ประสาท TDP-43 เป็นพยาธิสภาพที่กำหนดของ ALS (โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงด้านข้าง, ในประมาณ 97% ของกรณี), ประมาณครึ่งหนึ่งของกรณี FTLD (ความเสื่อมของสมองส่วนหน้าและขมับ), และ LATE (โรคสมองเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับอายุ) และยังปรากฏเป็นพยาธิสภาพร่วมในโรคอื่นๆ อีกด้วย

TDP-43 ถูกจำแนกออกเป็นสี่ชนิด A ถึง D ตามโครงสร้างของก้อนโปรตีน:

• Type A: เชื่อมโยงกับ FTD (ภาวะสมองเสื่อมส่วนหน้าและขมับ) และ ALS
• Type B: กรณีส่วนใหญ่ของ ALS, บางส่วนของ FTD
• Type C: เฉพาะภาวะสมองเสื่อมเชิงความหมายเท่านั้น ซึ่งเป็นรูปแบบที่ไม่เหมือนใคร
• Type D: โรคทางพันธุกรรมที่หายาก (IBMPFD)

ชนิดที่แปลกประหลาด: Type C

เป็นเวลาหลายทศวรรษที่ type C เป็นปริศนา ในขณะที่ type A และ B พบได้ในทุกบริเวณของสมอง type C เริ่มต้นอย่างสม่ำเสมอที่กลีบขมับส่วนหน้า (anterior temporal lobe) สิ่งนี้อธิบายว่าทำไมอาการของมันถึงพิเศษมาก:

• หากเกิดความเสียหายทางซ้าย: สูญเสียความสามารถในการเข้าใจคำศัพท์ อาการคือ semantic variant primary progressive aphasia (svPPA) คนได้ยินคำว่า "ร่ม" แต่ไม่เข้าใจว่ามันคืออะไร เขารู้ว่ามันเป็นวัตถุ แต่หมวดหมู่ว่างเปล่า
• หากเกิดความเสียหายทางขวา: สูญเสียความสามารถในการจดจำใบหน้าหรือวัตถุ คนเห็นภรรยาของเขาแต่ไม่สามารถบอกได้ว่าเธอเป็นใคร แม้ว่าเขาจะรู้ว่ามันคือชื่อผู้หญิง หรือเห็นสุนัขและรู้ว่ามันเป็นสัตว์แต่ไม่รู้ว่ามันคือ "สุนัข"

ความจำเกี่ยวกับเหตุการณ์ยังคงอยู่ ความสามารถในการคำนวณยังคงอยู่ แต่ความหมายหายไป

ปริศนา: ทำไมต้องเป็นกลีบขมับส่วนหน้า?

เป็นเวลานานที่ไม่มีความเห็นพ้องต้องกันเกี่ยวกับสาเหตุทางพันธุกรรมของ type C ในขณะที่ type A และ B เชื่อมโยงอย่างชัดเจนกับยีน เช่น C9orf72, GRN และ MAPT type C ดูเหมือน "สุ่ม" - ไม่มีครอบครัวที่มีประวัติการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ชัดเจน

สิ่งนี้ทำให้นักวิจัยคิดว่าชนิดนี้ไม่มีสาเหตุทางพันธุกรรม แต่เกิดจากปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมเท่านั้น แต่งานวิจัยใหม่เปลี่ยนภาพนี้

การค้นพบ: ANXA11 คือความเชื่อมโยง

กลุ่มนักวิจัยทางวิชาการที่นำโดยมหาวิทยาลัย Northwestern ได้ทำการหาลำดับจีโนมทั้งหมด (whole genome sequencing) กับ ผู้ป่วย TDP-43 type C ที่ได้รับการยืนยันหรือน่าจะเป็น 37 ราย ที่มีเอกสารทางพยาธิวิทยา เทียบกับ กลุ่มควบคุม 290 ราย พวกเขาพบว่ายีนชื่อ ANXA11 (Annexin A11) ปรากฏในรูปแบบที่หายากในผู้ป่วยบางราย ซึ่งไม่พบใน type A หรือ B ในขณะเดียวกันก็มีการระบุความเชื่อมโยงทางพันธุกรรมกับ FIG4 และ UBQLN2 ซึ่งเป็นยีนที่เคยเชื่อมโยงกับ ALS มาก่อน

ANXA11 เป็นโปรตีนที่น่าสนใจ: การศึกษาด้วยกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนแบบไครโอแสดงให้เห็นว่า TDP-43 และ ANXA11 ยึดติดกันและสร้างก้อนโปรตีนร่วมกันในเกือบทุกกรณีของ type C - ซึ่งเป็นคุณสมบัติที่ไม่มีใน type A หรือ B ในสภาวะปกติ ANXA11 และ TDP-43 ทำงานร่วมกันในการขนส่ง RNA ไปยังส่วนต่างๆ ของเซลล์ การยึดติดทางพยาธิวิทยานี้เป็นลักษณะเฉพาะของ type C โดยไม่คำนึงถึงการมีอยู่ของการกลายพันธุ์ แต่รูปแบบที่หายากใน ANXA11 พบได้เฉพาะในผู้ป่วยบางราย และอาจเพิ่มความโน้มเอียงต่อกระบวนการนี้

นี่คือคำอธิบายที่สวยงาม: ANXA11 ไม่ใช่สาเหตุเดียวของ type C แต่มันเป็นองค์ประกอบเฉพาะที่บ่งบอกลักษณะของชนิดนี้และไม่มีอยู่ในชนิดอื่น

สิ่งนี้หมายถึงอะไรสำหรับผู้ป่วย?

การค้นพบนี้ส่งผลกระทบต่อคนสามกลุ่ม:

1. ผู้ป่วยปัจจุบันที่มีภาวะสมองเสื่อมเชิงความหมาย: ตอนนี้สามารถเข้ารับการตรวจทางพันธุกรรมได้ หากพบการกลายพันธุ์ของ ANXA11 การวินิจฉัยจะได้รับการยืนยัน หากไม่พบ อาจมีชนิดอื่นที่ยังไม่ได้รับการระบุลักษณะ
2. สมาชิกในครอบครัว: หากมีการกลายพันธุ์ของ ANXA11 ในผู้ป่วย สมาชิกในครอบครัวสามารถตรวจได้ หากพวกเขาเป็นพาหะ ก็สามารถติดตามพวกเขาและเริ่มการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ หากมีผล
3. การพัฒนายา: ตอนนี้มีเป้าหมาย (โปรตีน ANXA11) บริษัทยาสามารถพัฒนายาที่ทำให้มันคงที่ได้ ปัจจุบันไม่มียาสำหรับ FTD เลย

สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับความชราตามปกติอย่างไร?

คำถามที่น่าสนใจ: TDP-43 สะสมในผู้สูงอายุทุกคน แม้ไม่มีโรค การสะสมของ TDP-43 ทางพยาธิวิทยาในโครงสร้างลิมบิก (ฮิปโปแคมปัสและอะมิกดาลา) พบในประมาณ 40% ของผู้สูงอายุที่อายุมากกว่า 80 ปี แม้ในผู้ที่ไม่มีภาวะสมองเสื่อม ภาวะนี้เรียกว่า LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy) และตามชื่อของมัน มันกระจุกตัวอยู่ในบริเวณลิมบิก ไม่ใช่ทั่วทั้งกลีบขมับ

หากคุณต้องการทราบว่าสมองของคุณมีความเสี่ยงหรือไม่:

• การตรวจ CSF (น้ำไขสันหลัง) สามารถวินิจฉัย TDP-43 ทางพยาธิวิทยาได้
• MRI ขั้นสูงสามารถตรวจพบการฝ่อของกลีบขมับส่วนหน้าได้
• การทดสอบภาษาที่ปรับแต่ง (ตรวจสอบความเข้าใจเชิงความหมาย) สามารถตรวจพบได้ตั้งแต่เนิ่นๆ

กลไก: ทำไมต้องเป็นกลีบขมับส่วนหน้า?

ขณะนี้นักวิจัยกำลังตรวจสอบคำถามที่น่าสนใจที่สุด: ทำไมต้องเป็นบริเวณนี้โดยเฉพาะ? คำตอบที่เป็นไปได้ (สมมติฐานที่ยังไม่ได้รับการพิสูจน์):

• เซลล์ประสาทที่นั่นไวต่อความรู้สึกมากกว่า: อาจเป็นไปได้ว่าพวกมันแสดง ANXA11 และ TDP-43 มากกว่า
• ปริมาณเลือดที่บกพร่อง: อาจเป็นไปได้ว่ากลีบขมับส่วนหน้า ซึ่งเป็นบริเวณ watershed ที่ได้รับเลือดไหลเวียนน้อยกว่า มีความเสี่ยงต่อความเสียหายมากกว่า (สมมติฐาน)
• บทบาทที่ไม่เหมือนใคร: บริเวณนี้เก็บ "พจนานุกรมความหมาย" ของสมอง บางทีอาจต้องมีการผลิตโปรตีนสูงซึ่งมีความเสี่ยงมากกว่า

วินิจฉัยอย่างไร?

หากคุณหรือญาติกำลังประสบกับสัญญาณของภาวะสมองเสื่อมเชิงความหมาย:

1. การตรวจทางระบบประสาท: รวมถึงการทดสอบภาษาเฉพาะ (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. MRI: เพื่อค้นหาการฝ่อของกลีบขมับส่วนหน้า
3. PET: เพื่อดูกิจกรรมการเผาผลาญที่ลดลง
4. การตรวจทางพันธุกรรม: ANXA11, GRN, MAPT
5. ในกรณีที่หายาก: การตรวจ CSF

สามารถทำอะไรได้บ้าง?

ปัจจุบันไม่มียาสำหรับ FTD หรือภาวะสมองเสื่อมเชิงความหมาย แต่มีวิธีชะลอ:

• การบำบัดทางภาษา: การทำงานกับนักแก้ไขการพูด บุคคลสามารถชะลอการเสื่อมของความสามารถทางภาษาได้
• กิจกรรมทางจิต: การรักษาบริเวณสมองผ่านการอ่าน การสนทนา ปริศนา
• สุขภาพหลอดเลือด: ความดันโลหิตต่ำ เบาหวานที่ควบคุมได้ การออกกำลังกาย - ช่วยยืดระยะเริ่มต้น
• หลีกเลี่ยงยาที่ทำให้แย่ลง: เบนโซไดอะซีพีน ยาต้านโคลิเนอร์จิก
• อาหารเมดิเตอร์เรเนียน: เน้นโอเมก้า-3 โพลีฟีนอล โปรตีนคุณภาพสูง

ข้อความกว้างๆ

ความชราของสมองไม่ใช่กระบวนการที่สม่ำเสมอ แต่ละบริเวณของสมองสามารถล้มเหลวแตกต่างกันไป การค้นพบ ANXA11 แสดงให้เห็นว่าความเสื่อมทางระบบประสาทแต่ละชนิดต้องการแนวทางที่ไม่เหมือนใคร การแพทย์แม่นยำในปี 2030 และต่อๆ ไป จะสามารถตรวจสอบยีนเฉพาะของคุณ ทำนายว่าความเสียหายครั้งแรกจะเกิดขึ้นที่ไหน และให้การแทรกแซงที่ปรับแต่งได้หลายปีก่อนที่อาการจะเริ่มขึ้น จนถึงเวลานั้น การปกป้องสมองผ่านวิถีชีวิตยังคงเป็นเกราะป้องกันที่แข็งแกร่งที่สุด