TDP-43 Тип C: Тип нейродегенерации, начинающийся с нарушения речи, а не памяти

Мы привыкли думать о деменции как о чем-то, что начинается с потери памяти. «Где я оставил ключи?», «Как зовут ту девочку?». Но есть тип деменции, который начинается иначе. Семантическая деменция поражает способность понимать слова. 65-летний человек внезапно не знает, что такое «зонтик». Он знает, что это то, чем пользуются, но само слово пусто. Причина: нейродегенерация TDP-43 типа C. Новое исследование, опубликованное в Neurology Genetics, раскрывает уникальную генетику этого заболевания.

Что такое TDP-43?

TDP-43 (TAR DNA-binding protein 43) — это нормальный белок, присутствующий в каждой клетке организма. Его функция: связывать ДНК и РНК и помогать в обработке генетических инструкций. Проблема: при ряде неврологических заболеваний TDP-43 начинает агрегировать и вызывать повреждения. Он накапливается в агрегатах, повреждающих нейроны. TDP-43 является определяющей патологией БАС (боковой амиотрофический склероз, примерно в 97% случаев), примерно половины случаев ЛВД (лобно-височная дегенерация) и LATE (возрастная энцефалопатия с преобладанием лимбической системы), а также встречается как сопутствующая патология при других заболеваниях.

TDP-43 классифицируют на четыре типа, от A до D, в зависимости от структуры агрегатов:

• Тип A: связан с ЛВД (лобно-височная деменция) и БАС
• Тип B: большинство случаев БАС, часть ЛВД
• Тип C: только семантическая деменция, уникальный вариант
• Тип D: редкое генетическое заболевание (IBMPFD)

Странный тип: Тип C

На протяжении десятилетий тип C оставался загадкой. В то время как типы A и B встречаются во всех областях мозга, тип C последовательно начинается в передней височной доле (anterior temporal lobe). Это объясняет, почему его симптомы столь уникальны:

• При поражении слева: теряется способность понимать слова. Симптом — семантический вариант первичной прогрессирующей афазии (svPPA). Человек слышит «зонтик», но не понимает, что это. Он знает, что это объект, но категория пуста.
• При поражении справа: теряется способность узнавать лица или предметы. Человек видит свою жену и не может сказать, кто она, хотя знает, что это женщина. Или видит собаку и знает, что это животное, но не то, что это «собака».

Память на события сохраняется. Счет сохраняется. Но смысл исчезает.

Загадка: почему именно передняя височная доля?

Долгое время не было единого мнения о генетической причине типа C. В то время как типы A и B четко связаны с генами, такими как C9orf72, GRN и MAPT, тип C казался «случайным» — без семей с четкой наследственностью.

Это заставляло исследователей думать, что у этого типа нет генетической причины, а он вызывается только факторами окружающей среды. Но новое исследование меняет картину.

Открытие: ANXA11 — связующее звено

Академическая группа исследователей под руководством Северо-Западного университета провела полногеномное секвенирование (whole genome sequencing) 37 подтвержденных или вероятных пациентов с TDP-43 типа C с патологическими записями, по сравнению с 290 контрольными субъектами. Они обнаружили, что ген ANXA11 (Annexin A11) встречается в редких вариантах у части пациентов, чего не наблюдается при типах A или B. Одновременно были выявлены генетические связи с FIG4 и UBQLN2, генами, ранее связанными с БАС.

ANXA11 — интересный белок: исследования с помощью криоэлектронной микроскопии показали, что TDP-43 и ANXA11 связываются друг с другом и образуют общие агрегаты почти во всех случаях типа C — свойство, отсутствующее в типах A или B. В нормальном состоянии ANXA11 и TDP-43 работают вместе, транспортируя РНК в разные части клетки. Эта патологическая связь характерна для типа C независимо от наличия мутации, но редкие варианты ANXA11 встречаются только у части пациентов и могут повышать предрасположенность к этому процессу.

Это элегантное объяснение: ANXA11 не является единственной причиной типа C, но это специфический компонент, характеризующий этот тип и отсутствующий в других типах.

Что это значит для пациентов?

Открытие влияет на три группы людей:

1. Существующие пациенты с семантической деменцией: теперь смогут пройти генетическое тестирование. Если обнаружена мутация ANXA11, диагноз подтверждается. Если нет, возможно, существует другой, еще не охарактеризованный тип.
2. Члены семьи: если у пациента есть мутация ANXA11, члены семьи могут быть проверены. Если они являются носителями, можно наблюдать за ними и начать раннее лечение, если оно появится.
3. Разработка лекарств: теперь, когда есть мишень (белок ANXA11), фармацевтические компании могут разрабатывать лекарства, стабилизирующие его. В настоящее время лекарства от ЛВД вообще не существует.

Как это связано с нормальным старением?

Интересный вопрос: TDP-43 накапливается у каждого пожилого человека, даже без болезни. Патологическое накопление TDP-43 в лимбических структурах (гиппокамп и миндалевидное тело) обнаружено примерно у 40% пожилых людей старше 80 лет, даже у тех, у кого нет деменции. Это состояние называется LATE (Limbic-predominant Age-related TDP-43 Encephalopathy), и оно, как следует из названия, сосредоточено в лимбических областях, а не во всей височной доле.

Если вы хотите знать, находится ли ваш мозг в группе риска:

• Анализ спинномозговой жидкости (CSF) может диагностировать патологический TDP-43
• Передовая МРТ может выявить атрофию передней височной доли
• Специализированные языковые тесты (проверяющие семантическое понимание) могут выявить на ранней стадии

Механизм: почему передняя височная доля?

Исследователи сейчас изучают самый интересный вопрос: почему именно эта область? Возможные ответы (гипотезы, еще не доказанные):

• Нейроны там более чувствительны: возможно, они экспрессируют больше ANXA11 и TDP-43
• Нарушение кровоснабжения: возможно, передняя височная доля, как водораздельная зона, получающая меньший кровоток, более уязвима для повреждений (гипотеза)
• Уникальная роль: эта область хранит «словарь значений» мозга. Возможно, это требует высокой выработки белков, что создает больший риск

Как диагностируют?

Если вы или ваш родственник испытываете признаки семантической деменции:

1. Неврологическое обследование: включает специальные языковые тесты (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. МРТ: поиск атрофии передней височной доли
3. ПЭТ: выявление сниженной метаболической активности
4. Генетическое тестирование: ANXA11, GRN, MAPT
5. В редких случаях: анализ спинномозговой жидкости

Что можно сделать?

В настоящее время лекарства от ЛВД или семантической деменции не существует. Но есть способы замедлить:

• Логопедическая терапия: работа с логопедом может замедлить ухудшение речевых способностей
• Умственная активность: поддержание области мозга с помощью чтения, разговоров, головоломок
• Здоровье сосудов: низкое артериальное давление, контролируемый диабет, физическая активность — продлевают начальную стадию
• Избегание усугубляющих лекарств: бензодиазепины, антихолинергические препараты
• Средиземноморская диета: с акцентом на омега-3, полифенолы, качественные белки

Общий посыл

Старение мозга — не единый процесс. Каждая область мозга может отказать по-своему. Открытие ANXA11 показывает, что каждый тип нейродегенерации требует уникального подхода. Точная медицина 2030 года и далее сможет проверить ваш конкретный ген, предсказать, где будет первое повреждение, и предоставить вам индивидуальные вмешательства за годы до появления симптомов. А пока защита мозга с помощью образа жизни остается самым мощным щитом.