TDP-43 Tipo C: Un tipo de neurodegeneración que comienza en la capacidad del lenguaje y no en la memoria

Estamos acostumbrados a pensar en la demencia como algo que comienza con la pérdida de memoria. El "¿dónde dejé las llaves?", el "¿cómo se llama la niña?". Pero hay un tipo de demencia que comienza de otra manera. La demencia semántica afecta la capacidad de comprensión de palabras. Una persona de 65 años de repente no sabe qué es un "paraguas". Sabe que es algo que se usa, pero la palabra en sí está vacía. La causa: neurodegeneración por TDP-43 tipo C. Un nuevo estudio publicado en Neurology Genetics revela la genética única de esta enfermedad.

¿Qué es TDP-43?

TDP-43 (proteína de unión a ADN TAR 43) es una proteína normal presente en todas las células del cuerpo. Su función: unir ADN y ARN y ayudar en el procesamiento de instrucciones genéticas. El problema: en varias enfermedades neurológicas, TDP-43 comienza a acumularse y causar daño. Se agrega en cúmulos que dañan las neuronas. TDP-43 es la patología definitoria de la ELA (esclerosis lateral amiotrófica, en aproximadamente el 97% de los casos), de aproximadamente la mitad de los casos de DFT (degeneración frontotemporal), y de LATE (encefalopatía relacionada con la edad), y también aparece como patología concomitante en otras enfermedades.

TDP-43 se ha clasificado en cuatro tipos, de la A a la D, según la estructura de los agregados:

• Tipo A: vinculado a DFT (demencia frontotemporal) y ELA
• Tipo B: la mayoría de los casos de ELA, parte de DFT
• Tipo C: solo demencia semántica, una variante única
• Tipo D: enfermedad genética rara (IBMPFD)

El tipo extraño: Tipo C

Durante décadas, el tipo C fue un misterio. Mientras que los tipos A y B se encuentran en todas las regiones del cerebro, el tipo C comienza consistentemente en el lóbulo temporal anterior. Esto explica por qué sus síntomas son tan particulares:

• Si la lesión es en el lado izquierdo: se pierde la capacidad de comprender palabras. El síntoma es la afasia progresiva primaria variante semántica (svPPA). Una persona escucha "paraguas" pero no entiende qué es. Sabe que es un objeto, pero la categoría está vacía.
• Si la lesión es en el lado derecho: se pierde la capacidad de reconocer rostros u objetos. Una persona ve a su esposa y no puede decir quién es, aunque sabe que es una mujer. O ve un perro y sabe que es un animal pero no que es un "perro".

La memoria episódica se conserva. La capacidad de cálculo se conserva. Pero el significado desaparece.

El enigma: ¿Por qué específicamente el lóbulo temporal anterior?

Durante mucho tiempo no hubo consenso sobre la causa genética del tipo C. Mientras que los tipos A y B están claramente vinculados a genes como C9orf72, GRN y MAPT, el tipo C parecía "aleatorio", sin familias con herencia clara.

Esto llevó a los investigadores a pensar que este tipo no tenía una causa genética, sino que era causado únicamente por factores ambientales. Pero el nuevo estudio cambia esta perspectiva.

El descubrimiento: ANXA11 es el vínculo

Un grupo de investigadores académicos liderados por la Universidad Northwestern realizó una secuenciación del genoma completo en 37 pacientes con TDP-43 tipo C confirmado o probable con documentación patológica, frente a 290 controles. Encontraron que un gen llamado ANXA11 (Anexina A11) presenta variantes raras en algunos pacientes, de una manera que no se encuentra en los tipos A o B. Simultáneamente, también se identificaron vínculos genéticos con FIG4 y UBQLN2, genes ya relacionados anteriormente con ELA.

ANXA11 es una proteína interesante: estudios de criomicroscopía electrónica han demostrado que TDP-43 y ANXA11 se adhieren entre sí y forman agregados conjuntos en casi todos los casos de tipo C, una característica que no existe en los tipos A o B. En condiciones normales, ANXA11 y TDP-43 trabajan juntos en el transporte de ARN a diferentes áreas de la célula. Esta adhesión patológica es característica del tipo C independientemente de la presencia de una mutación, pero las variantes raras en ANXA11 se encuentran solo en algunos pacientes y pueden aumentar la predisposición a este proceso.

Esta es una explicación elegante: ANXA11 no es la única causa del tipo C, pero es un componente específico que caracteriza a este tipo y no está presente en los otros tipos.

¿Qué significa esto para los pacientes?

El descubrimiento afecta a tres grupos de personas:

1. Pacientes existentes con demencia semántica: ahora podrán someterse a una prueba genética. Si se encuentra una mutación en ANXA11, el diagnóstico se confirma. Si no, es posible que exista otro tipo aún no caracterizado.
2. Familiares: si un paciente tiene una mutación en ANXA11, los familiares pueden hacerse la prueba. Si son portadores, se les puede hacer un seguimiento e iniciar un tratamiento temprano si está disponible.
3. Desarrollo de fármacos: ahora que hay un objetivo (la proteína ANXA11), las compañías farmacéuticas pueden desarrollar fármacos que la estabilicen. Actualmente no existe ningún medicamento para la DFT en general.

¿Cómo se relaciona esto con el envejecimiento normal?

Una pregunta interesante: TDP-43 se acumula en todas las personas mayores, incluso sin enfermedad. La acumulación patológica de TDP-43 en las estructuras límbicas (hipocampo y amígdala) se encuentra en aproximadamente el 40% de los ancianos mayores de 80 años, incluso en aquellos sin demencia. Esta condición se llama LATE (encefalopatía por TDP-43 relacionada con la edad y predominante en el sistema límbico), y, como su nombre indica, se concentra en las áreas límbicas y no en todo el lóbulo temporal.

Si quieres saber si tu cerebro está en riesgo:

• Un análisis de LCR (líquido cefalorraquídeo) puede diagnosticar TDP-43 patológico
• Una resonancia magnética avanzada puede detectar atrofia en el lóbulo temporal anterior
• Pruebas de lenguaje adaptadas (que evalúan la comprensión semántica) pueden detectarlo temprano

El mecanismo: ¿Por qué el lóbulo temporal anterior?

Los investigadores ahora están examinando la pregunta más interesante: ¿por qué esta área en particular? Posibles respuestas (hipótesis aún no probadas):

• Las neuronas allí son más sensibles: es posible que expresen más ANXA11 y TDP-43
• Suministro sanguíneo comprometido: es posible que el lóbulo temporal anterior, como área de cuenca que recibe menos flujo sanguíneo, sea más vulnerable al daño (hipótesis)
• Función única: esta área almacena el "diccionario de significados" del cerebro. Quizás esto requiere una alta producción de proteínas que lo hace más riesgoso

¿Cómo se diagnostica?

Si tú o un familiar experimentan signos de demencia semántica:

1. Evaluación neurológica: incluye pruebas de lenguaje específicas (Boston Naming Test, Pyramids and Palm Trees)
2. Resonancia magnética: para buscar atrofia en el lóbulo temporal anterior
3. PET: para observar una actividad metabólica reducida
4. Prueba genética: ANXA11, GRN, MAPT
5. En casos raros: análisis de LCR

¿Qué se puede hacer?

Actualmente no existe cura para la DFT o la demencia semántica. Pero hay formas de retrasarla:

• Terapia del lenguaje: trabajando con un logopeda, una persona puede ralentizar el deterioro de la capacidad del lenguaje
• Actividad mental: mantener el área del cerebro activa mediante la lectura, conversaciones, acertijos
• Salud vascular: presión arterial baja, diabetes controlada, actividad física: prolongan la etapa inicial
• Evitar medicamentos que empeoran: benzodiazepinas, anticolinérgicos
• Dieta mediterránea: con énfasis en omega-3, polifenoles, proteínas de calidad

El mensaje amplio

El envejecimiento cerebral no es un proceso uniforme. Cada área del cerebro puede fallar de manera diferente. El descubrimiento de ANXA11 muestra que cada tipo de neurodegeneración requiere un enfoque único. La medicina de precisión de 2030 en adelante podrá analizar tu gen específico, predecir dónde ocurrirá la primera lesión y brindarte intervenciones personalizadas años antes de que comiencen los síntomas. Hasta entonces, mantener el cerebro a través del estilo de vida sigue siendo el protector más fuerte.