Ons lichaam is voortdurend in strijd met veroudering, een geleidelijk proces dat leidt tot een afname van de functie van veel systemen in het lichaam.
Een van de belangrijkste oorzaken van veroudering is de ophoping van senescente cellen.
Dit zijn cellen die zijn gestopt met delen en slecht functioneren, terwijl ze ontstekingsstoffen afscheiden die gezond weefsel beschadigen.

Cellulaire veroudering in de darm

De darm is een orgaan van groot belang voor onze gezondheid, met als functies: opname van voedingsstoffen, afbraak van afvalstoffen en bescherming tegen infecties.
Het darmslijmvlies vernieuwt zich voortdurend, waarbij speciale stamcellen nieuwe cellen aanmaken.
Met de leeftijd verzwakt dit vernieuwingsproces en hopen senescente cellen zich op in het darmslijmvlies.
Deze ophoping schaadt de darmfunctie, veroorzaakt ontstekingen en leidt tot verschijnselen zoals een "lekkende darm".

CAR T-cellen

CAR T-cellen (Chimeric Antigen Receptor T-cellen) zijn genetisch gemanipuleerde immuuncellen.
Deze manipulatie stelt hen in staat om specifieke cellen te herkennen en aan te vallen, terwijl gezonde cellen worden gespaard.
CAR T-cellen zijn effectief gebleken bij de behandeling van verschillende soorten kanker en worden nu ook onderzocht als mogelijke behandeling voor leeftijdsgerelateerde ziekten.

Nieuw onderzoek, recentelijk gepubliceerd, onderzocht het gebruik van CAR T-cellen tegen senescente cellen in de darm.
De onderzoekers gebruikten oude muizen en injecteerden hen met CAR T-cellen die specifiek waren ontworpen om uPAR aan te vallen, een eiwit dat tot expressie komt op het oppervlak van senescente cellen.

Het doel vinden

Eerst karakteriseerden de onderzoekers de cellulaire kenmerken van veroudering in de darmen.
Ze ontdekten dat de meest voorkomende marker voor verouderingskenmerken, senescentie-geassocieerde bèta-galactosidase (SA-β-gal),
significant hoger was in de dunne darmen van muizen van 20 maanden oud in vergelijking met muizen van 3 maanden oud.

Vervolgens vonden de wetenschappers verschillende andere markers die verband houden met verouderingskenmerken, waaronder het celoppervlakte-eiwit uPAR.

De meeste cellen die uPAR tot expressie brachten, waren van epitheliale oorsprong en brachten ook SA-β-gal tot expressie.
Door middel van single-cell RNA-sequencing op duizenden cellen toonden de onderzoekers aan dat cellen die uPAR tot expressie brengen, voornamelijk bestaan uit stamcellen, epitheelcellen (absorptiecellen) en macrofagen, en grotendeels overlappen met de populatie van senescente cellen.
Analyse van menselijke monsters van jonge en oude individuen leverde een vergelijkbaar beeld op: een leeftijdsgerelateerde toename van uPAR-niveaus, die gecorreleerd was met een toename van verouderingskenmerken.
Het aantal cellen dat zowel uPAR als andere verouderingsmarkers tot expressie bracht, nam ook toe met de leeftijd.
Terug bij de muizen ontdekten de onderzoekers dat de belasting van senescente cellen gecorreleerd was met een afname van de darmfunctie, verhoogde darmpermeabiliteit ("lekkende darm") en een verandering in de samenstelling van het microbioom.

De CAR T-cellen loslaten!

In de volgende stap bereidden de wetenschappers CAR T-cellen voor die gericht zijn op het uPAR-eiwit en injecteerden ze deze in jonge en oude muizen in een dosis die eerder optimaal bleek qua senolytisch potentieel (vermogen om senescente cellen te elimineren) en veiligheid.
De CAR T-cellen werden snel geactiveerd, wat aantoont dat ze cellen die uPAR tot expressie brengen kunnen herkennen.
De behandeling leidde tot een significante afname van SA-β-gal-positieve cellen, en belangrijker nog, tot functionele verbetering.
In het bijzonder herstelde de behandeling de leeftijdsgerelateerde darmpermeabiliteit ("lekkende darm"), die wordt beschouwd als een belangrijke oorzaak van ontsteking.
Tegelijkertijd nam het aantal delende epitheelcellen toe.

Behandeling met CAR T-cellen verminderde ook significant de schade in twee verschillende modellen van darmbeschadiging bij muizen.
"Samenvattend," schreven de onderzoekers, "tonen deze resultaten aan dat de ophoping van uPAR-positieve senescente cellen in verouderende en beschadigde darmen bijdraagt aan een afname van de epitheliale integriteit en een verminderd regeneratievermogen."

Resultaten van het onderzoek

De resultaten toonden aan dat CAR T-cellen erin slaagden senescente cellen in het darmslijmvlies van de muizen te herkennen en te elimineren. Als gevolg hiervan werden verschillende significante verbeteringen waargenomen:

Afname van ontsteking: Niveaus van ontstekingscytokinen, dit zijn eiwitten die ontsteking mediëren, namen significant af na behandeling met CAR T-cellen.
Verbetering van de darmfunctie: Opname van voedingsstoffen en blokkade van schadelijke bacteriën verbeterden na behandeling met CAR T-cellen.
Verjonging van het darmslijmvlies: Het aantal stamcellen in het darmslijmvlies nam toe na behandeling met CAR T-cellen, en hun functie verbeterde.
Vertraging van het verouderingsproces: Muizen die met CAR T-cellen waren behandeld, vertoonden verminderde tekenen van veroudering en leefden langer in vergelijking met onbehandelde muizen.

Dit onderzoek biedt een nieuwe manier om veroudering en leeftijdsgerelateerde ziekten te behandelen.
Behandeling met CAR T-cellen kan leiden tot een significante verbetering van de darmgezondheid, het verouderingsproces vertragen en zelfs de levensverwachting verlengen.

Mogelijke implicaties

Verbetering van de darmgezondheid: Behandeling met CAR T-cellen kan de darmfunctie verbeteren, voedingsstoffen efficiënter opnemen en infecties voorkomen.
Vertraging van het verouderingsproces: Behandeling met CAR T-cellen kan ontstekingen verminderen, de weefselgezondheid verbeteren en bijdragen aan een gevoel van jeugdigheid en vitaliteit.
Verlenging van de levensverwachting: Behandeling met CAR T-cellen kan leiden tot een langer en gezonder leven.

.
Referenties:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9