Наш организм находится в постоянной борьбе со старением — постепенным процессом, вызывающим снижение функций многих систем организма.
Одним из ключевых факторов старения является накопление сенесцентных клеток (senescent cells).
Это клетки, которые перестали делиться и функционируют неполноценно, выделяя воспалительные вещества, повреждающие здоровые ткани.

Клеточное старение в кишечнике

Кишечник — это орган, имеющий большое значение для нашего здоровья; его функции включают всасывание питательных веществ, расщепление отходов и защиту от инфекций.
Слизистая оболочка кишечника постоянно обновляется, при этом специальные стволовые клетки создают новые клетки.
С возрастом этот процесс обновления ослабевает, и сенесцентные клетки накапливаются в слизистой оболочке кишечника.
Это накопление нарушает функцию кишечника, вызывает воспаление и приводит к таким явлениям, как «синдром дырявого кишечника».

CAR T-клетки

CAR T-клетки (Chimeric Antigen Receptor T cells) — это клетки иммунной системы, подвергшиеся генной инженерии.
Эта инженерия позволяет им распознавать и атаковать определенные клетки, щадя здоровые.
CAR T-клетки доказали свою эффективность в лечении различных видов рака, и сейчас изучаются как возможное лечение также против заболеваний, связанных со старением.

Новое исследование, опубликованное недавно, изучило использование CAR T-клеток против сенесцентных клеток в кишечнике.
Исследователи использовали старых мышей и вводили им CAR T-клетки, разработанные специально для воздействия на uPAR, белок, экспрессируемый на поверхности сенесцентных клеток.

Поиск цели

Сначала исследователи охарактеризовали клеточные маркеры старения (senescence) в кишечнике.
Они обнаружили, что наиболее распространенный маркер старения, ассоциированная со старением бета-галактозидаза (SA-β-gal),
была значительно выше в тонком кишечнике мышей в возрасте 20 месяцев по сравнению с мышами в возрасте 3 месяцев.

Далее ученые нашли несколько дополнительных маркеров, связанных со старением, включая белок клеточной поверхности uPAR.

Большинство клеток, экспрессирующих uPAR, имели эпителиальное происхождение и также экспрессировали SA-β-gal.
С помощью секвенирования РНК отдельных клеток на тысячах клеток исследователи показали, что клетки, экспрессирующие uPAR, в основном состоят из стволовых клеток, эпителиальных клеток (клеток всасывания) и макрофагов и в значительной степени совпадают с популяцией сенесцентных клеток.
Анализ образцов человека от молодых и пожилых людей дал схожую картину: возрастное повышение уровней uPAR, которое коррелировало с увеличением маркеров старения.
Количество клеток, совместно экспрессирующих uPAR и другие маркеры старения, также увеличивалось с возрастом.
Возвращаясь к мышам, исследователи обнаружили, что нагрузка сенесцентными клетками коррелировала со снижением функции кишечника, повышенной проницаемостью кишечника («синдром дырявого кишечника») и изменением состава микробиома.

Высвобождение CAR T-клеток!

На следующем этапе ученые подготовили CAR T-клетки, нацеленные на белок uPAR, и ввели их молодым и старым мышам в дозе, ранее признанной оптимальной с точки зрения сенолитического потенциала (способности уничтожать сенесцентные клетки) и безопасности.
CAR T-клетки быстро активировались, что показывает, что они могут распознавать клетки, экспрессирующие uPAR.
Лечение привело к значительному снижению количества клеток, положительных по SA-β-gal, и, что более важно, к функциональному улучшению.
В частности, лечение исправило возрастную проницаемость кишечника («синдром дырявого кишечника»), которая считается основной причиной воспаления.
Одновременно увеличилось количество делящихся эпителиальных клеток.

Лечение CAR T-клетками также значительно уменьшило повреждение в двух различных моделях повреждения кишечника у мышей.
«В заключение, — написали исследователи, — эти результаты показывают, что накопление сенесцентных клеток, положительных по uPAR, в стареющем и поврежденном кишечнике способствует снижению целостности эпителия и снижению регенеративной способности».

Результаты исследования

Результаты показали, что CAR T-клетки смогли распознать и уничтожить сенесцентные клетки в слизистой оболочке кишечника мышей. В результате наблюдалось несколько значительных улучшений:

Снижение воспаления: Уровни провоспалительных цитокинов, белков, опосредующих воспаление, значительно снизились после лечения CAR T-клетками.
Улучшение функции кишечника: Всасывание питательных веществ и блокирование вредных бактерий улучшились после лечения CAR T-клетками.
Омоложение слизистой оболочки кишечника: Количество стволовых клеток в слизистой оболочке кишечника увеличилось после лечения CAR T-клетками, и их функция улучшилась.
Замедление процесса старения: Мыши, получавшие лечение CAR T-клетками, демонстрировали уменьшенные признаки старения и жили дольше по сравнению с нелечеными мышами.

Это исследование предлагает новый способ лечения старения и возрастных заболеваний.
Лечение CAR T-клетками может привести к значительному улучшению здоровья кишечника, замедлить процесс старения и даже увеличить продолжительность жизни.

Возможные последствия

Улучшение здоровья кишечника: Лечение CAR T-клетками может улучшить функцию кишечника, более эффективно всасывать питательные вещества и предотвращать инфекции.
Замедление процесса старения: Лечение CAR T-клетками может уменьшить воспаление, улучшить здоровье тканей и способствовать ощущению молодости и жизненной силы.
Увеличение продолжительности жизни: Лечение CAR T-клетками может привести к более долгой и здоровой жизни.

.
Ссылки:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9