أجسادنا في صراع دائم ضد الشيخوخة، وهي عملية تدريجية تؤدي إلى تدهور وظائف العديد من أجهزة الجسم.
أحد العوامل الرئيسية للشيخوخة هو تراكم الخلايا الهرمة (senescent cells).
هذه هي خلايا توقفت عن الانقسام وتعمل بشكل غير كاف، مع إفراز مواد التهابية تضر بالأنسجة السليمة.

الشيخوخة الخلوية في الأمعاء

الأمعاء هي عضو ذو أهمية كبيرة لصحتنا، ودورها؛ امتصاص العناصر الغذائية، تحلل النفايات والحماية من العدوى.
بطانة الأمعاء تتجدد باستمرار، حيث تقوم خلايا جذعية خاصة بتكوين خلايا جديدة.
مع التقدم في العمر، تضعف عملية التجدد هذه، وتتراكم الخلايا الهرمة في بطانة الأمعاء.
هذا التراكم يضر بوظيفة الأمعاء، ويسبب الالتهاب ويؤدي إلى ظواهر مثل "الأمعاء المتسربة".

خلايا CAR T

خلايا CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells) هي خلايا من الجهاز المناعي خضعت لهندسة وراثية.
هذه الهندسة تسمح لها بتحديد ومهاجمة خلايا محددة، مع الحفاظ على الخلايا السليمة.
أثبتت خلايا CAR T فعاليتها في علاج أنواع مختلفة من السرطان، ويتم الآن فحصها كعلاج محتمل أيضًا ضد الأمراض المرتبطة بالشيخوخة.

دراسة جديدة، نُشرت مؤخرًا، فحصت استخدام خلايا CAR T ضد الخلايا الهرمة في الأمعاء.
استخدم الباحثون فئرانًا مسنة وحقنوها بخلايا CART التي صممت خصيصًا للاستهداف بـ uPAR، وهو بروتين يُعبر على سطح الخلايا الهرمة.

إيجاد الهدف

أولاً، ميز الباحثون العلامات الخلوية للشيخوخة (senescence) في الأمعاء.
وجدوا أن العلامة الأكثر شيوعًا لعلامات الشيخوخة، بيتا-جالاكتوزيداز المرتبطة بعلامات الشيخوخة (SA-β-gal)،
كانت أعلى بشكل ملحوظ في الأمعاء الدقيقة للفئران البالغة من العمر 20 شهرًا مقارنة بالفئران البالغة من العمر 3 أشهر.

بعد ذلك، وجد العلماء عدة علامات إضافية مرتبطة بعلامات الشيخوخة، بما في ذلك بروتين سطح الخلية uPAR.

معظم الخلايا التي عبرت عن uPAR كانت من أصل ظهاري وعبرت أيضًا عن SA-β-gal.
باستخدام تسلسل RNA لخلية واحدة على آلاف الخلايا، أظهر الباحثون أن الخلايا التي تعبر عن uPAR تتكون بشكل أساسي من خلايا جذعية، وخلايا ظهارية (خلايا امتصاص) وخلايا بلعمية (ماكروفاجات) وتتداخل إلى حد كبير مع مجموعة الخلايا الهرمة.
تحليل عينات بشرية من أفراد صغار وكبار أسفر عن صورة مماثلة: زيادة في مستويات uPAR المرتبطة بالعمر، والتي كانت مرتبطة بزيادة في علامات الشيخوخة.
عدد الخلايا التي عبرت معًا عن uPAR وعلامات أخرى للشيخوخة زاد أيضًا مع العمر.
بالعودة إلى الفئران، وجد الباحثون أن عبء الخلايا الهرمة كان مرتبطًا بانخفاض في وظيفة الأمعاء، وزيادة نفاذية الأمعاء ("الأمعاء المتسربة") وتغيير في تكوين الميكروبيوم.

إطلاق خلايا CAR T!

في المرحلة التالية، أعد العلماء خلايا CAR T تستهدف بروتين uPAR وحقنوها في فئران صغيرة وكبيرة بجرعة وجدت سابقًا أنها مثالية من حيث القدرة على إزالة الخلايا الهرمة (senolytic potential) والسلامة.
تم تنشيط خلايا CAR T بسرعة، مما يظهر أنها تستطيع التعرف على الخلايا التي تعبر عن uPAR.
أدى العلاج إلى انخفاض ملحوظ في الخلايا الإيجابية لـ SA-β-gal، والأهم من ذلك، إلى تحسن وظيفي.
على وجه الخصوص، صحح العلاج نفاذية الأمعاء المرتبطة بالعمر ("الأمعاء المتسربة")، والتي تعتبر سببًا رئيسيًا للالتهاب.
في الوقت نفسه، زاد عدد الخلايا الظهارية المنقسمة.

العلاج بخلايا CAR T قلل أيضًا بشكل ملحوظ من الضرر في نموذجين مختلفين من إصابة الأمعاء لدى الفئران.
"الخلاصة"، كتب الباحثون، "تظهر هذه النتائج أن تراكم الخلايا الهرمة الإيجابية لـ uPAR في الأمعاء المسنة والمصابة يساهم في تدهور سلامة الظهارة وانخفاض القدرة على التجدد."

نتائج الدراسة

أظهرت النتائج أن خلايا CAR T تمكنت من تحديد وإزالة الخلايا الهرمة في بطانة الأمعاء للفئران. نتيجة لذلك، لوحظت عدة تحسينات كبيرة:

انخفاض الالتهاب: مستويات السيتوكينات الالتهابية، وهي بروتينات تتوسط الالتهاب، انخفضت بشكل ملحوظ بعد العلاج بخلايا CAR T.
تحسن وظيفة الأمعاء: امتصاص العناصر الغذائية ومنع البكتيريا الضارة تحسنا بعد العلاج بخلايا CAR T.
تجديد بطانة الأمعاء: عدد الخلايا الجذعية في بطانة الأمعاء زاد بعد العلاج بخلايا CAR T، وتحسنت وظيفتها.
تقليل علامات الشيخوخة: الفئران التي عولجت بخلايا CAR T أظهرت انخفاضًا في عبء الخلايا الهرمة وتحسنًا في قدرة تجدد بطانة الأمعاء مقارنة بالفئران غير المعالجة. من المهم ملاحظة أن الدراسة لم تفحص متوسط العمر المتوقع أو البقاء على قيد الحياة، بل وظيفة الأمعاء والالتهاب ونشاط الخلايا الجذعية.

تقدم هذه الدراسة طريقة جديدة لعلاج الشيخوخة الخلوية في الأمعاء والظواهر المرتبطة بها.
في الفئران، أدى العلاج بخلايا CAR T إلى تحسن كبير في صحة الأمعاء، ووظيفة بطانة الأمعاء وتقليل الالتهاب.
يجب التأكيد على أن الدراسة لم تفحص متوسط العمر المتوقع أو البقاء على قيد الحياة، وجميع الاستنتاجات صحيحة للفئران فقط في هذه المرحلة.

الآثار المحتملة

تحسين صحة الأمعاء: العلاج بخلايا CAR T قد يحسن وظيفة الأمعاء، ويمتص العناصر الغذائية بشكل أكثر فعالية ويمنع العدوى.
إبطاء عملية الشيخوخة: العلاج بخلايا CAR T قد يقلل الالتهاب، ويحسن صحة الأنسجة ويساهم في الشعور بالشباب والحيوية.
تحسين جودة الحياة والصحة: تقليل عبء الخلايا الهرمة قد يساهم في وظيفة أنسجة أكثر صحة مع تقدم العمر. التأثير على متوسط العمر المتوقع لم يتم فحصه بعد ويتطلب مزيدًا من البحث.

.
المراجع:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9