Unser Körper befindet sich in einem ständigen Kampf gegen das Altern, einen fortschreitenden Prozess, der zu einer verminderten Funktion vieler Körpersysteme führt.
Einer der Hauptfaktoren des Alterns ist die Ansammlung von seneszenten Zellen (senescent cells).
Dies sind Zellen, die sich nicht mehr teilen und schlecht funktionieren, während sie entzündliche Substanzen absondern, die gesundes Gewebe schädigen.

Zelluläre Seneszenz im Darm

Der Darm ist ein für unsere Gesundheit sehr wichtiges Organ mit den Aufgaben: Aufnahme von Nährstoffen, Abbau von Abfallstoffen und Schutz vor Infektionen.
Die Darmschleimhaut erneuert sich ständig, wobei spezielle Stammzellen neue Zellen bilden.
Mit zunehmendem Alter schwächt sich dieser Erneuerungsprozess ab, und seneszente Zellen sammeln sich in der Darmschleimhaut an.
Diese Ansammlung beeinträchtigt die Darmfunktion, verursacht Entzündungen und führt zu Phänomenen wie einem "Leaky Gut".

CAR-T-Zellen

CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T cells) sind genetisch veränderte Immunzellen.
Diese Veränderung ermöglicht es ihnen, spezifische Zellen zu erkennen und anzugreifen, während gesunde Zellen geschont werden.
CAR-T-Zellen haben sich bei der Behandlung verschiedener Krebsarten als wirksam erwiesen und werden nun auch als mögliche Behandlung gegen altersbedingte Krankheiten untersucht.

Eine neue, kürzlich veröffentlichte Studie untersuchte den Einsatz von CAR-T-Zellen gegen seneszente Zellen im Darm.
Die Forscher verwendeten alte Mäuse und injizierten ihnen CAR-T-Zellen, die speziell zur Bekämpfung von uPAR entwickelt wurden, einem Protein, das auf der Oberfläche seneszenter Zellen exprimiert wird.

Das Ziel finden

Zunächst charakterisierten die Forscher die zellulären Marker der Seneszenz im Darm.
Sie fanden heraus, dass der häufigste Marker für Seneszenz, die seneszenz-assoziierte Beta-Galaktosidase (SA-β-gal),
im Dünndarm von 20 Monate alten Mäusen signifikant höher war als bei 3 Monate alten Mäusen.

Anschließend fanden die Wissenschaftler mehrere weitere Marker im Zusammenhang mit Seneszenz, darunter das Zelloberflächenprotein uPAR.

Die meisten Zellen, die uPAR exprimierten, waren epithelialen Ursprungs und exprimierten ebenfalls SA-β-gal.
Mithilfe von Einzelzell-RNA-Sequenzierung an Tausenden von Zellen zeigten die Forscher, dass uPAR-exprimierende Zellen hauptsächlich aus Stammzellen, Epithelzellen (Absorptionszellen) und Fresszellen (Makrophagen) bestehen und weitgehend mit der Population seneszenter Zellen überlappen.
Die Analyse menschlicher Proben von jungen und alten Personen ergab ein ähnliches Bild: einen altersbedingten Anstieg der uPAR-Spiegel, der mit einem Anstieg der Seneszenzmarker korrelierte.
Die Anzahl der Zellen, die gleichzeitig uPAR und andere Seneszenzmarker exprimierten, nahm ebenfalls mit dem Alter zu.
Zurück zu den Mäusen: Die Forscher fanden heraus, dass die seneszente Zelllast mit einer verminderten Darmfunktion, einer erhöhten Darmdurchlässigkeit ("Leaky Gut") und einer veränderten Mikrobiom-Zusammensetzung korrelierte.

Freisetzung der CAR-T-Zellen!

Im nächsten Schritt stellten die Wissenschaftler CAR-T-Zellen her, die auf das uPAR-Protein abzielen, und injizierten sie jungen und alten Mäusen in einer Dosierung, die zuvor hinsichtlich ihres senolytischen Potenzials (Fähigkeit, seneszente Zellen zu eliminieren) und ihrer Sicherheit als optimal befunden wurde.
Die CAR-T-Zellen wurden schnell aktiviert, was zeigt, dass sie uPAR-exprimierende Zellen erkennen können.
Die Behandlung führte zu einer signifikanten Abnahme der SA-β-gal-positiven Zellen und, was noch wichtiger ist, zu einer funktionellen Verbesserung.
Insbesondere korrigierte die Behandlung die altersbedingte Darmdurchlässigkeit ("Leaky Gut"), die als Hauptursache für Entzündungen gilt.
Gleichzeitig stieg die Anzahl der sich teilenden Epithelzellen.

Die Behandlung mit CAR-T-Zellen reduzierte auch die Schädigung in zwei verschiedenen Modellen der Darmschädigung bei Mäusen signifikant.
"Zusammenfassend", schrieben die Forscher, "zeigen diese Ergebnisse, dass die Ansammlung von uPAR-positiven seneszenten Zellen in alternden und geschädigten Därmen zur Abnahme der Epithelintegrität und der Regenerationsfähigkeit beiträgt."

Ergebnisse der Studie

Die Ergebnisse zeigten, dass CAR-T-Zellen in der Lage waren, seneszente Zellen in der Darmschleimhaut der Mäuse zu erkennen und zu eliminieren. Infolgedessen wurden mehrere signifikante Verbesserungen beobachtet:

Rückgang der Entzündung: Die Spiegel entzündlicher Zytokine, also Proteine, die Entzündungen vermitteln, nahmen nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen signifikant ab.
Verbesserung der Darmfunktion: Die Aufnahme von Nährstoffen und die Blockade schädlicher Bakterien verbesserten sich nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen.
Verjüngung der Darmschleimhaut: Die Anzahl der Stammzellen in der Darmschleimhaut nahm nach der Behandlung mit CAR-T-Zellen zu, und ihre Funktion verbesserte sich.
Reduzierung der Seneszenzmarker: Mit CAR-T-Zellen behandelte Mäuse zeigten eine verringerte seneszente Zelllast und eine verbesserte Regenerationsfähigkeit der Darmschleimhaut im Vergleich zu unbehandelten Mäusen. Es ist wichtig zu beachten, dass die Studie weder die Lebenserwartung noch das Überleben untersuchte, sondern die Darmfunktion, Entzündungen und die Stammzellaktivität.

Diese Studie bietet einen neuen Weg zur Behandlung der zellulären Seneszenz im Darm und der damit verbundenen Phänomene.
Bei Mäusen führte die Behandlung mit CAR-T-Zellen zu einer signifikanten Verbesserung der Darmgesundheit, der Darmschleimhautfunktion und einer Verringerung der Entzündung.
Es muss betont werden, dass die Studie weder die Lebenserwartung noch das Überleben untersuchte und dass alle Schlussfolgerungen derzeit nur für Mäuse gelten.

Mögliche Auswirkungen

Verbesserung der Darmgesundheit: Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen könnte die Darmfunktion verbessern, Nährstoffe effizienter aufnehmen und Infektionen verhindern.
Verlangsamung des Alterungsprozesses: Eine Behandlung mit CAR-T-Zellen könnte Entzündungen reduzieren, die Gewebegesundheit verbessern und zu einem Gefühl von Jugendlichkeit und Vitalität beitragen.
Verbesserung der Lebensqualität und Gesundheit: Die Verringerung der seneszenten Zelllast könnte zu einer gesünderen Gewebefunktion im Alter beitragen. Die Auswirkung auf die Lebenserwartung wurde noch nicht untersucht und erfordert weitere Forschung.

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Referenzen:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9