Vücudumuz, birçok sistemin işlevinde kademeli bir düşüşe neden olan yaşlanma sürecine karşı sürekli bir mücadele içindedir.
Yaşlanmanın temel nedenlerinden biri, yaşlı hücrelerin birikmesidir (senescent cells).
Bunlar, bölünmeyi durdurmuş ve sağlıklı dokulara zarar veren inflamatuar maddeler salgılayarak zayıf işlev gören hücrelerdir.

Bağırsakta hücresel yaşlanma

Bağırsak, sağlığımız için büyük öneme sahip bir organdır; besin emilimi, atık parçalama ve enfeksiyonlara karşı koruma gibi görevleri vardır. Bağırsak mukozası, özel kök hücrelerin yeni hücreler oluşturmasıyla sürekli yenilenir. Yaşla birlikte bu yenilenme süreci zayıflar ve bağırsak mukozasında yaşlı hücreler birikir. Bu birikim bağırsak fonksiyonunu bozar, iltihaplanmaya neden olur ve "sızdıran bağırsak" gibi durumlara yol açar.

CAR T hücreleri

CAR T hücreleri (Chimeric Antigen Receptor T cells), genetik olarak modifiye edilmiş bağışıklık sistemi hücreleridir. Bu modifikasyon, sağlıklı hücreleri korurken belirli hücreleri tanımalarını ve onlara saldırmalarını sağlar. CAR T hücrelerinin çeşitli kanser türlerinin tedavisinde etkili olduğu kanıtlanmıştır ve şimdi yaşlanmayla ilişkili hastalıklara karşı potansiyel bir tedavi olarak incelenmektedir.

Yakın zamanda yayınlanan yeni bir araştırma, CAR T hücrelerinin bağırsaktaki yaşlı hücrelere karşı kullanımını inceledi. Araştırmacılar, yaşlı farelere, yaşlı hücrelerin yüzeyinde ifade edilen bir protein olan uPAR'ı hedef almak üzere özel olarak tasarlanmış CAR T hücreleri enjekte ettiler.

Hedefi bulmak

İlk olarak araştırmacılar, bağırsaklardaki hücresel yaşlanmanın (senescence) belirteçlerini karakterize ettiler. Yaşlanmanın en yaygın belirteci olan yaşlanmayla ilişkili beta-galaktosidazın (SA-β-gal), 3 aylık farelere kıyasla 20 aylık farelerin ince bağırsaklarında önemli ölçüde daha yüksek olduğunu buldular.

Daha sonra bilim insanları, hücre yüzey proteini uPAR da dahil olmak üzere yaşlanmayla ilişkili birkaç ek belirteç daha buldular.

uPAR'ı ifade eden hücrelerin çoğu epitelyal kökenliydi ve ayrıca SA-β-gal'ı da ifade ediyordu. Araştırmacılar, binlerce hücre üzerinde tek hücreli RNA dizileme kullanarak, uPAR ifade eden hücrelerin esas olarak kök hücreler, epitel hücreleri (emici hücreler) ve fagositlerden (makrofajlar) oluştuğunu ve yaşlı hücre popülasyonuyla büyük ölçüde örtüştüğünü gösterdiler. Genç ve yaşlı bireylerden alınan insan örneklerinin analizi de benzer bir tablo ortaya koydu: yaşla ilişkili uPAR seviyelerinde artış ve bu artış, yaşlanma belirteçlerindeki artışla koreleydi. uPAR'ı ve diğer yaşlanma belirteçlerini birlikte ifade eden hücrelerin sayısı da yaşla birlikte arttı. Farelerde, araştırmacılar yaşlı hücre yükünün, bağırsak fonksiyonunda azalma, artan bağırsak geçirgenliği ("sızdıran bağırsak") ve mikrobiyom bileşiminde değişiklik ile korele olduğunu buldular.

CAR T hücrelerini serbest bırakın!

Bir sonraki aşamada, bilim insanları uPAR proteinini hedef alan CAR T hücreleri hazırladılar ve bunları, daha önce senolitik potansiyel (yaşlı hücreleri yok etme yeteneği) ve güvenlik açısından optimal olduğu bulunan bir dozda genç ve yaşlı farelere enjekte ettiler. CAR T hücreleri hızla aktive oldu; bu da uPAR ifade eden hücreleri tanıyabildiklerini gösteriyor. Tedavi, SA-β-gal pozitif hücrelerde önemli bir azalmaya ve daha da önemlisi fonksiyonel iyileşmeye yol açtı. Özellikle tedavi, iltihaplanmanın ana nedeni olarak kabul edilen yaşa bağlı bağırsak geçirgenliğini ("sızdıran bağırsak") düzeltti. Aynı zamanda bölünen epitel hücrelerinin sayısı da arttı.

CAR T hücre tedavisi ayrıca farelerde iki farklı bağırsak hasarı modelinde hasarı önemli ölçüde azalttı. "Sonuç olarak," diye yazdı araştırmacılar, "bu sonuçlar, yaşlanan ve hasar gören bağırsaklarda uPAR pozitif yaşlı hücrelerin birikmesinin, epitel bütünlüğünün bozulmasına ve rejeneratif kapasitenin azalmasına katkıda bulunduğunu göstermektedir."

Araştırma sonuçları

Sonuçlar, CAR T hücrelerinin farelerin bağırsak mukozasındaki yaşlı hücreleri tanıyıp yok edebildiğini gösterdi. Bunun sonucunda birkaç önemli iyileşme gözlemlendi:

İltihaplanmada azalma: İltihaplanmaya aracılık eden proteinler olan inflamatuar sitokinlerin seviyeleri, CAR T hücre tedavisinden sonra önemli ölçüde azaldı.
Bağırsak fonksiyonunda iyileşme: Besin emilimi ve zararlı bakterilerin bloke edilmesi, CAR T hücre tedavisinden sonra iyileşti.
Bağırsak mukozasının gençleşmesi: Bağırsak mukozasındaki kök hücrelerin sayısı CAR T hücre tedavisinden sonra arttı ve işlevleri iyileşti.
Yaşlanma sürecinin yavaşlaması: CAR T hücreleriyle tedavi edilen fareler, azalmış yaşlanma belirtileri gösterdi ve tedavi edilmeyen farelere kıyasla daha uzun yaşadı.

Bu araştırma, yaşlanmayı ve yaşlanmayla ilişkili hastalıkları tedavi etmek için yeni bir yol sunuyor. CAR T hücre tedavisi, bağırsak sağlığında önemli bir iyileşmeye yol açabilir, yaşlanma sürecini yavaşlatabilir ve hatta yaşam süresini uzatabilir.

Olası çıkarımlar

Bağırsak sağlığının iyileştirilmesi: CAR T hücre tedavisi bağırsak fonksiyonunu iyileştirebilir, besinleri daha verimli bir şekilde emebilir ve enfeksiyonları önleyebilir.
Yaşlanma sürecinin yavaşlatılması: CAR T hücre tedavisi iltihaplanmayı azaltabilir, doku sağlığını iyileştirebilir ve gençlik ve canlılık hissine katkıda bulunabilir.
Yaşam süresinin uzatılması: CAR T hücre tedavisi daha uzun ve daha sağlıklı bir yaşama yol açabilir.

.
Referanslar:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9