Nasze ciało toczy nieustanną walkę ze starzeniem się, stopniowym procesem powodującym pogorszenie funkcjonowania wielu układów organizmu.
Jednym z głównych czynników starzenia się jest nagromadzenie komórek starczych (senescent cells).
Są to komórki, które przestały się dzielić i funkcjonują nieprawidłowo, wydzielając substancje zapalne uszkadzające zdrowe tkanki.

Starzenie się komórek w jelicie

Jelito jest narządem o dużym znaczeniu dla naszego zdrowia, a jego funkcje to: wchłanianie składników odżywczych, rozkładanie odpadów i ochrona przed infekcjami.
Błona śluzowa jelita nieustannie się regeneruje, a specjalne komórki macierzyste tworzą nowe komórki.
Z wiekiem ten proces regeneracji słabnie, a komórki starcze gromadzą się w błonie śluzowej jelita.
To nagromadzenie upośledza funkcjonowanie jelita, powoduje stan zapalny i prowadzi do zjawisk takich jak "zespół nieszczelnego jelita".

Komórki CAR T

Komórki CAR T (Chimeric Antigen Receptor T cells) to komórki układu odpornościowego poddane inżynierii genetycznej.
Ta inżynieria pozwala im rozpoznawać i atakować określone komórki, oszczędzając zdrowe komórki.
Komórki CAR T okazały się skuteczne w leczeniu różnych rodzajów raka, a obecnie są badane jako potencjalna terapia również przeciwko chorobom związanym ze starzeniem się.

Nowe badanie, opublikowane niedawno, zbadało zastosowanie komórek CAR T przeciwko komórkom starczym w jelicie.
Naukowcy użyli starych myszy i wstrzyknęli im komórki CAR T zaprojektowane specjalnie do atakowania uPAR, białka występującego na powierzchni komórek starczych.

Znalezienie celu

Po pierwsze, naukowcy scharakteryzowali komórkowe markery starzenia się (senescence) w jelitach.
Odkryli, że najpowszechniejszy marker starzenia się, beta-galaktozydaza związana ze starzeniem się (SA-β-gal),
była znacząco wyższa w jelitach cienkich myszy w wieku 20 miesięcy w porównaniu do myszy w wieku 3 miesięcy.

Następnie naukowcy znaleźli kilka dodatkowych markerów związanych ze starzeniem się, w tym białko powierzchniowe komórek uPAR.

Większość komórek, które wyrażały uPAR, pochodziła z nabłonka i również wyrażała SA-β-gal.
Korzystając z sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek na tysiącach komórek, naukowcy wykazali, że komórki wyrażające uPAR składają się głównie z komórek macierzystych, komórek nabłonkowych (komórek wchłaniających) i makrofagów, i w dużym stopniu pokrywają się z populacją komórek starczych.
Analiza próbek ludzkich od młodych i starszych osób dała podobny obraz: wzrost poziomu uPAR związany z wiekiem, który był skorelowany ze wzrostem markerów starzenia się.
Liczba komórek, które jednocześnie wyrażały uPAR i dodatkowe markery starzenia się, również wzrastała z wiekiem.
Wracając do myszy, naukowcy odkryli, że obciążenie komórkami starczymi było skorelowane z pogorszeniem funkcji jelit, zwiększoną przepuszczalnością jelita ("zespół nieszczelnego jelita") i zmianą składu mikrobiomu.

Uwolnienie komórek CAR T!

W następnym etapie naukowcy przygotowali komórki CAR T ukierunkowane na białko uPAR i wstrzyknęli je młodym i starym myszom w dawce, która wcześniej została uznana za optymalną pod względem potencjału senolitycznego (zdolności do eliminowania komórek starczych) i bezpieczeństwa.
Komórki CAR T zostały szybko aktywowane, co pokazuje, że mogą rozpoznawać komórki wyrażające uPAR.
Leczenie doprowadziło do znacznego spadku liczby komórek dodatnich pod względem SA-β-gal, a co ważniejsze, do poprawy funkcjonalnej.
W szczególności leczenie naprawiło związaną z wiekiem przepuszczalność jelita ("zespół nieszczelnego jelita"), która jest uważana za główną przyczynę stanu zapalnego.
Jednocześnie wzrosła liczba dzielących się komórek nabłonkowych.

Leczenie komórkami CAR T również znacząco zmniejszyło uszkodzenia w dwóch różnych modelach uszkodzenia jelita u myszy.
"Podsumowując," napisali naukowcy, "wyniki te pokazują, że nagromadzenie komórek starczych dodatnich pod względem uPAR w starzejących się i uszkodzonych jelitach przyczynia się do pogorszenia integralności nabłonka i zmniejszenia zdolności regeneracyjnych."

Wyniki badania

Wyniki pokazały, że komórki CAR T były w stanie zidentyfikować i wyeliminować komórki starcze w błonie śluzowej jelita myszy. W rezultacie zaobserwowano kilka znaczących ulepszeń:

Zmniejszenie stanu zapalnego: Poziomy cytokin zapalnych, czyli białek pośredniczących w stanie zapalnym, znacznie spadły po leczeniu komórkami CAR T.
Poprawa funkcji jelit: Wchłanianie składników odżywczych i blokowanie szkodliwych bakterii uległy poprawie po leczeniu komórkami CAR T.
Odmłodzenie błony śluzowej jelita: Liczba komórek macierzystych w błonie śluzowej jelita wzrosła po leczeniu komórkami CAR T, a ich funkcja uległa poprawie.
Zmniejszenie markerów starzenia się: Myszy leczone komórkami CAR T wykazały zmniejszenie obciążenia komórkami starczymi i poprawę zdolności regeneracyjnych błony śluzowej jelita w porównaniu do myszy nieleczonych. Należy podkreślić, że badanie nie badało długości życia ani przeżywalności, ale funkcję jelit, stan zapalny i aktywność komórek macierzystych.

To badanie oferuje nowy sposób leczenia starzenia się komórek w jelicie i związanych z tym zjawisk.
U myszy leczenie komórkami CAR T doprowadziło do znacznej poprawy zdrowia jelit, funkcji błony śluzowej jelita i zmniejszenia stanu zapalnego.
Należy podkreślić, że badanie nie badało długości życia ani przeżywalności, a wszystkie wnioski odnoszą się na razie wyłącznie do myszy.

Możliwe implikacje

Poprawa zdrowia jelit: Leczenie komórkami CAR T może poprawić funkcjonowanie jelit, skuteczniejsze wchłanianie składników odżywczych i zapobieganie infekcjom.
Spowolnienie procesu starzenia się: Leczenie komórkami CAR T może zmniejszyć stan zapalny, poprawić zdrowie tkanek i przyczynić się do poczucia młodości i witalności.
Poprawa jakości życia i zdrowia: Zmniejszenie obciążenia komórkami starczymi może przyczynić się do zdrowszego funkcjonowania tkanek wraz z wiekiem. Wpływ na długość życia nie został jeszcze zbadany i wymaga dalszych badań.

.
Referencje:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38529506/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9775319/
https://www.nature.com/articles/s41580-020-00314-w
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2403-9