Протягом останніх років комбінація дазатиніб + кверцетин (D+Q) стала зіркою сенолітичної галузі. Дослідження показали, що вона успішно усуває клітини-зомбі в культурі та покращує функціонування цілісних організмів. Вона увійшла в клінічні випробування при захворюваннях легень, нирок, діабеті та загальній слабкості (frailty). Але нове дослідження, опубліковане в науковому журналі PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), одному з найпрестижніших і найрецензованіших у науці, викликає серйозне застереження: D+Q може спричинити пошкодження мозку.
Що таке дазатиніб і кверцетин?
Обидва препарати діють у комбінації:
- Дазатиніб: онкологічний препарат, схвалений для лікування лейкемії. Інгібує кілька ферментів, необхідних раковим клітинам для виживання
- Кверцетин: флавоноїд, що міститься в цибулі, яблуках та інших фруктах і овочах. Широко досліджується як дієтична добавка
У комбінації вони атакують "захисні шляхи" клітин-зомбі кількома різними способами, спричиняючи їх загибель. Вважаються золотим стандартом сенолітиків, і тому вони є в багатьох клінічних випробуваннях.
Нове дослідження
Команда під керівництвом дослідників Evan R. Lombardo та Robert S. Pijewski, яка працювала під керівництвом старшого дослідника проф. Stephen J. Crocker з Медичної школи Університету Коннектикуту (UConn), провела показовий експеримент. Дослідники сподівалися, що D+Q допоможе відновити пошкодження мозку, але виявили протилежне. Вони лікували дві групи мишей, молодих (віком 6-9 місяців) і старих (віком 22 місяці), давали їм D+Q і перевіряли, що відбувається в мозку. Результати були тривожними:
- Зниження функції олігодендроцитів. Це клітини, які виробляють мієлін, речовину, що обгортає нейрони та забезпечує швидку передачу нервових сигналів
- Менше мієліну в мозолистому тілі (corpus callosum). Тобто ізоляційний шар навколо нервових волокон в області, що з'єднує дві півкулі мозку, зменшився
- Клітини не загинули, а регресували до незрілого стану. Замість загибелі, олігодендроцити повернулися до своєрідного молодого, незрілого стану, втратили свою складність і більше не могли належним чином відкладати мієлін
Найбільш несподіваний висновок: пошкодження було серйознішим саме у молодих мишей, а не у старих. Цей результат особливо тривожний, оскільки показує, що ураження не залежить від похилого віку, і що здорова, молода мозкова система також може постраждати.
Крім того, дослідники помітили, що аномальні олігодендроцити, які утворилися, нагадували певну популяцію клітин, раніше виявлену в мозку пацієнтів з розсіяним склерозом (РС), аутоімунним захворюванням, що характеризується втратою мієліну. Тобто йдеться про подібність стану клітин, а не про появу симптомів самої хвороби.
Чому це відбувається?
Дослідники пропонують кілька можливих механізмів:
- Пошкодження здорових олігодендроцитів. Можливо, D+Q недостатньо добре розрізняють клітини-зомбі та інші здорові клітини, спричиняючи пошкодження і здорових клітин
- Метаболічне пошкодження. Можливо, препарати порушують доступність енергії в клітинах, що змушує їх регресувати до незрілого стану
- Побічний ефект, що проявляється швидко. У культурі вплив на морфологію клітин спостерігався вже через кілька хвилин, а у мишей вимірювався вже через місяць після початку лікування
Що це означає для клінічних випробувань?
Сенолітик D+Q наразі тестується в клінічних випробуваннях на:
- Хвороба Альцгеймера та когнітивний спад
- Легеневий фіброз
- Хронічна хвороба нирок
- Слабкість (frailty) та остеоартрит
- Діабет
Випробування на людях досі були невеликими та ранніми, і вони не перевіряли цілеспрямовано білу речовину та мієлін у мозку. Тобто, навіть якщо про пошкодження мозку досі не повідомлялося, можливо, його просто не шукали в потрібному місці. Це дослідження пропонує: необхідне більш ретельне обстеження функції мозку в кожному майбутньому випробуванні D+Q.
Що це означає для вас?
Якщо ви приймаєте D+Q:
- В рамках клінічного випробування: попросіть лікаря перевірити когнітивну функцію, МРТ мозку, якщо можливо. Повідомляйте про будь-які зміни в пам'яті, зорі або координації
- На основі особистих експериментів: розгляньте можливість припинення, доки не будуть опубліковані додаткові дослідження на людях. Ризик згідно з новим дослідженням ще не перевірявся безпосередньо на людях, але зараз вивчається
- Незалежно від цього: проконсультуйтеся з неврологом або сімейним лікарем перед початком будь-якого сенолітичного протоколу
Ширший контекст
Це дослідження є прикладом того, що відбувається, коли молода галузь намагається занадто рано перейти до клініки. Сенолітика є величезною обіцянкою, але ми лише на початку шляху. Такі відкриття нагадують нам, що препарати, які працюють на мишах, не завжди працюють на людях, і що методи лікування, які діють на один орган, можуть пошкодити інший.
Підсумок
D+Q не є поганим препаратом. Він просто ще недостатньо точний. Нові покоління сенолітиків перебувають у розробці, наприклад, підхід, спрямований на GPX4, який знищує клітини-зомбі через процес, званий фероптозом (як нещодавно повідомлялося в журналі Nature Cell Biology), але досі немає прямого порівняння, яке б показало, що вони безпечніші для мозку. Тим часом, якщо ви цікавитеся сенолітикою, найбезпечніший шлях: регулярна фізична активність, контрольоване інтервальне голодування та середземноморська дієта. Все це природним чином знижує сенесцентне навантаження.
💬 Коментарі (0)
Прокоментуйте статтю першим.