En los últimos años, la combinación de dasatinib + quercetina (D+Q) se ha convertido en la estrella del campo senolítico. Los estudios han demostrado que logra eliminar células zombi en cultivo y mejorar la función en organismos completos. Ha entrado en ensayos clínicos para enfermedades pulmonares, renales, diabetes y fragilidad general. Pero un nuevo estudio publicado en la revista científica PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), una de las revistas más prestigiosas y revisadas por pares en la ciencia, plantea una seria advertencia: D+Q podría causar daño cerebral.
¿Qué son dasatinib y quercetina?
Ambos fármacos actúan en combinación:
- Dasatinib: un fármaco oncológico aprobado para el tratamiento de la leucemia. Inhibe varias enzimas que las células cancerosas necesitan para sobrevivir
- Quercetina: un flavonoide que se encuentra en cebollas, manzanas y otras frutas y verduras. Se ha investigado ampliamente como suplemento dietético
En combinación, atacan las "vías de defensa" de las células zombi de varias maneras diferentes, provocando su muerte. Se consideran el estándar de oro de los senolíticos, y esta es la razón por la que están en muchos ensayos clínicos.
El nuevo estudio
Un equipo liderado por los investigadores Evan R. Lombardo y Robert S. Pijewski, que trabajó bajo la supervisión del investigador principal, el Prof. Stephen J. Crocker de la Facultad de Medicina de la Universidad de Connecticut (UConn), realizó un experimento revelador. Los investigadores esperaban que D+Q ayudara a reparar el daño cerebral, pero descubrieron lo contrario. Trataron dos grupos de ratones, jóvenes (de 6 a 9 meses) y viejos (de 22 meses), les administraron D+Q y examinaron lo que sucedió en el cerebro. Los hallazgos fueron preocupantes:
- Los oligodendrocitos funcionaron menos. Estas son las células que producen mielina, la sustancia que envuelve las neuronas y permite una transmisión rápida de señales nerviosas
- Menos mielina en el cuerpo calloso. Es decir, la capa de aislamiento alrededor de las fibras nerviosas en el área que conecta los dos hemisferios del cerebro se redujo
- Las células no murieron, sino que retrocedieron a un estado inmaduro. En lugar de morir, los oligodendrocitos volvieron a una especie de estado joven e inmaduro, perdieron su complejidad y ya no supieron depositar mielina correctamente
El hallazgo más sorprendente: el daño fue más grave precisamente en los ratones jóvenes, no en los viejos. Este es un resultado particularmente preocupante porque muestra que el daño no depende de la edad avanzada y que un sistema cerebral sano y joven también puede verse afectado.
Además, los investigadores observaron que los oligodendrocitos anormales generados se asemejaban a una población celular específica previamente identificada en el cerebro de pacientes con esclerosis múltiple (EM), una enfermedad autoinmune caracterizada por la pérdida de mielina. Es decir, se trata de una similitud en el estado celular, no de la aparición de los síntomas de la enfermedad en sí.
¿Por qué sucede esto?
Los investigadores proponen varios mecanismos posibles:
- Los oligodendrocitos sanos se dañan. Es posible que D+Q no distinga lo suficientemente bien entre células zombi y otras células sanas, causando también daño a las células sanas
- Daño metabólico. Es posible que los fármacos alteren la disponibilidad de energía en las células, lo que las empuja a retroceder a un estado inmaduro
- Un efecto secundario que se manifiesta rápidamente. En cultivo, el efecto sobre la morfología celular se observó en cuestión de minutos, y en ratones se midió ya un mes después del inicio del tratamiento
¿Qué significa esto para los ensayos clínicos?
El senolítico D+Q se está probando actualmente en ensayos clínicos para:
- Alzhéimer y deterioro cognitivo
- Fibrosis pulmonar
- Enfermedad renal crónica
- Fragilidad y osteoartritis
- Diabetes
Los ensayos en humanos hasta ahora han sido pequeños y tempranos, y no han examinado específicamente la sustancia blanca y la mielina en el cerebro. Es decir, incluso si no se ha informado de daño cerebral hasta ahora, es posible que simplemente no se haya buscado en el lugar correcto. Este estudio sugiere: se requiere un examen más cuidadoso de la función cerebral en cualquier ensayo futuro con D+Q.
¿Qué significa esto para usted?
Si está tomando D+Q:
- En el marco de un ensayo clínico: solicite a su médico que evalúe la función cognitiva, una resonancia magnética cerebral si es posible. Informe cualquier cambio en la memoria, la visión o la coordinación
- Por iniciativa propia: considere suspenderlo hasta que se publiquen más estudios en humanos. El riesgo según el nuevo estudio aún no se ha evaluado directamente en humanos, pero se está investigando actualmente
- Independientemente: consulte a un neurólogo o médico de cabecera antes de iniciar cualquier protocolo senolítico
El contexto más amplio
Este estudio es un ejemplo de lo que sucede cuando un campo joven intenta pasar a la clínica demasiado pronto. La senolíticos es una gran promesa, pero apenas estamos al principio del camino. Descubrimientos como este nos recuerdan que los fármacos que funcionan en ratones no siempre funcionan en humanos, y que los tratamientos que funcionan en un órgano pueden dañar a otro.
La conclusión final
D+Q no es un fármaco malo. Simplemente aún no es lo suficientemente preciso. Se están desarrollando nuevas generaciones de senolíticos, por ejemplo, un enfoque que se dirige a GPX4 y elimina células zombi a través de un proceso llamado ferroptosis (como se informó recientemente en la revista Nature Cell Biology), pero aún no hay una comparación directa que demuestre que estos sean más seguros para el cerebro. Mientras tanto, si está interesado en la senolíticos, la forma más segura es: actividad física regular, ayuno intermitente controlado y una dieta mediterránea. Todos estos reducen la carga senescente de forma natural.
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