Waarschuwing: het populairste senolytische medicijn kan hersenschade veroorzaken

In de afgelopen jaren is de combinatie van Dasatinib + Quercetine (D+Q) uitgegroeid tot de ster van het senolytische veld. Studies hebben aangetoond dat het zombiecellen in kweek kan verwijderen en de functie in intacte organismen kan verbeteren. Het is in klinische onderzoeken terechtgekomen voor longziekten, nierziekten, diabetes en algemene frailty. Maar een nieuwe studie gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), een van de meest prestigieuze en streng beoordeelde tijdschriften in de wetenschap, brengt een serieuze waarschuwing naar voren: D+Q kan hersenschade veroorzaken.

Wat zijn Dasatinib en Quercetine?

Beide medicijnen werken in combinatie:

• Dasatinib: een oncologisch medicijn dat is goedgekeurd voor de behandeling van leukemie. Het remt verschillende enzymen die kankercellen nodig hebben om te overleven
• Quercetine: een flavonoïde die voorkomt in uien, appels en andere groenten en fruit. Het wordt veel onderzocht als voedingssupplement

In combinatie vallen ze de "beschermingsroutes" van zombiecellen op verschillende manieren aan en zorgen ze ervoor dat ze sterven. Ze worden beschouwd als de gouden standaard van senolytica, en daarom worden ze in veel klinische onderzoeken gebruikt.

De nieuwe studie

Een team onder leiding van de onderzoekers Evan R. Lombardo en Robert S. Pijewski, werkend onder de senior onderzoeker Prof. Stephen J. Crocker van de medische faculteit van de Universiteit van Connecticut (UConn), voerde een verhelderend experiment uit. De onderzoekers hoopten eigenlijk dat D+Q zou helpen bij het herstellen van hersenschade, maar ontdekten het tegenovergestelde. Ze behandelden twee groepen muizen, jonge (6 tot 9 maanden oud) en oude (22 maanden oud), gaven ze D+Q en onderzochten wat er in de hersenen gebeurde. De bevindingen waren verontrustend:

• Oligodendrocyten functioneerden minder. Dit zijn de cellen die myeline produceren, de stof die de neuronen omhult en snelle signaaloverdracht mogelijk maakt
• Minder myeline in het corpus callosum. Dat wil zeggen, de isolatielaag rond de zenuwvezels in het gebied dat de twee hersenhelften verbindt, was verminderd
• De cellen stierven niet, maar keerden terug naar een onrijpe toestand. In plaats van te sterven, gingen de oligodendrocyten terug naar een soort jonge, onvolgroeide toestand, verloren hun complexiteit en wisten niet meer hoe ze myeline correct moesten aanleggen

De meest verrassende bevinding: de schade was juist ernstiger bij jonge muizen, niet bij oude. Dit is een bijzonder verontrustend resultaat, omdat het aantoont dat de schade niet afhankelijk is van hoge leeftijd en dat een gezond, jong hersensysteem ook kan worden aangetast.

Bovendien merkten de onderzoekers op dat de abnormale oligodendrocyten leken op een specifieke celpopulatie die eerder was geïdentificeerd in de hersenen van patiënten met multiple sclerose (MS), een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door myelineverlies. Het gaat dus om een gelijkenis in celtoestand, niet om het optreden van de ziektesymptomen zelf.

Waarom gebeurt dit?

De onderzoekers stellen verschillende mogelijke mechanismen voor:

1. Gezonde oligodendrocyten worden beschadigd. Het is mogelijk dat D+Q niet goed genoeg onderscheid maakt tussen zombiecellen en andere gezonde cellen, waardoor ook gezonde cellen worden beschadigd
2. Metabole schade. Het is mogelijk dat de medicijnen de energie beschikbaarheid in de cellen verstoren, waardoor ze terugkeren naar een onrijpe toestand
3. Een bijwerking die snel optreedt. In kweek was het effect op de celmorfologie al binnen enkele minuten zichtbaar, en bij muizen werd het al een maand na het begin van de behandeling gemeten

Wat betekent dit voor de klinische onderzoeken?

Het senolytic D+Q wordt momenteel getest in klinische onderzoeken voor:

• Alzheimer en cognitieve achteruitgang
• Longfibrose
• Chronische nierziekte
• Frailty en artrose
• Diabetes

De onderzoeken bij mensen waren tot nu toe klein en vroegtijdig, en ze hebben niet specifiek de witte stof en myeline in de hersenen onderzocht. Dat wil zeggen, zelfs als er tot nu toe geen hersenschade is gemeld, is het mogelijk dat er simpelweg niet op de juiste plaats is gezocht. Deze studie suggereert: er is een zorgvuldigere evaluatie van de hersenfunctie nodig in elk toekomstig D+Q-onderzoek.

Wat betekent dit voor u?

Als u D+Q gebruikt:

• In het kader van een klinisch onderzoek: vraag uw arts om de cognitieve functie te onderzoeken, indien mogelijk een MRI van de hersenen. Meld elke verandering in geheugen, zicht of coördinatie
• Op basis van eigen experimenten: overweeg te stoppen totdat er meer onderzoeken bij mensen zijn gepubliceerd. Het risico volgens de nieuwe studie is nog niet direct bij mensen onderzocht, maar wordt nu bestudeerd
• Ongeacht: raadpleeg een neuroloog of huisarts voordat u met een senolytisch protocol begint

De bredere context

Deze studie is een voorbeeld van wat er gebeurt wanneer een jong veld te vroeg probeert over te stappen naar de kliniek. Senolytica zijn een enorme belofte, maar we staan nog maar aan het begin. Ontdekkingen zoals deze herinneren ons eraan dat medicijnen die bij muizen werken niet altijd bij mensen werken, en dat behandelingen die op het ene orgaan werken, een ander kunnen beschadigen.

De bottom line

D+Q is geen slecht medicijn. Het is gewoon nog niet nauwkeurig genoeg. Nieuwe generaties senolytica zijn in ontwikkeling, bijvoorbeeld een aanpak die zich richt op GPX4 en zombiecellen elimineert via een proces dat ferroptose wordt genoemd (zoals onlangs gerapporteerd in het tijdschrift Nature Cell Biology), maar er is nog geen directe vergelijking die aantoont dat deze veiliger zijn voor de hersenen. In de tussentijd, als u geïnteresseerd bent in senolytica, is de veiligste weg: regelmatige lichaamsbeweging, gecontroleerd intermitterend vasten en een mediterraan dieet. Al deze dingen verminderen op natuurlijke wijze de senescente last.