Peringatan: Obat Senolitik Paling Populer Dapat Menyebabkan Kerusakan Otak

Selama beberapa tahun terakhir, kombinasi Dasatinib + Quercetin (D+Q) telah menjadi bintang di bidang senolitik. Penelitian menunjukkan bahwa kombinasi ini berhasil membersihkan sel zombie dalam kultur, dan meningkatkan fungsi pada organisme utuh. Obat ini telah memasuki uji klinis untuk penyakit paru-paru, ginjal, diabetes, dan kelemahan umum (frailty). Namun, penelitian baru yang diterbitkan dalam jurnal ilmiah PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences), salah satu jurnal paling bergengsi dan ketat di dunia sains, mengangkat peringatan serius: D+Q dapat menyebabkan kerusakan otak.

Apa itu Dasatinib dan Quercetin?

Kedua obat ini bekerja dalam kombinasi:

• Dasatinib: Obat onkologi yang disetujui untuk pengobatan leukemia. Menghambat beberapa enzim yang dibutuhkan sel kanker untuk bertahan hidup
• Quercetin: Flavonoid yang ditemukan dalam bawang, apel, dan buah serta sayuran lainnya. Banyak diteliti sebagai suplemen makanan

Dalam kombinasi, mereka menyerang "jalur pertahanan" sel zombie dalam beberapa cara berbeda, menyebabkan mereka mati. Dianggap sebagai standar emas senolitik, dan inilah alasan mereka berada dalam banyak uji klinis.

Penelitian Baru

Tim yang dipimpin oleh peneliti Evan R. Lombardo dan Robert S. Pijewski, yang bekerja di bawah pengawasan peneliti senior Prof. Stephen J. Crocker dari Sekolah Kedokteran Universitas Connecticut (UConn), melakukan percobaan yang membuka mata. Para peneliti pada awalnya berharap D+Q akan membantu memperbaiki kerusakan otak, tetapi justru menemukan sebaliknya. Mereka merawat dua kelompok tikus, muda (berusia 6 hingga 9 bulan) dan tua (berusia 22 bulan), memberi mereka D+Q, dan memeriksa apa yang terjadi di otak. Temuannya mengkhawatirkan:

• Sel oligodendrosit berfungsi lebih buruk. Ini adalah sel yang memproduksi mielin, zat yang membungkus neuron dan memungkinkan transmisi sinyal saraf yang cepat
• Lebih sedikit mielin di corpus callosum. Artinya, lapisan isolasi di sekitar serabut saraf di area yang menghubungkan kedua belahan otak menyusut
• Sel-sel tidak mati, tetapi mundur ke keadaan belum matang. Alih-alih mati, sel oligodendrosit kembali ke semacam keadaan muda dan belum matang, kehilangan kompleksitasnya, dan tidak lagi mampu meletakkan mielin dengan benar

Temuan paling mengejutkan: Kerusakan justru lebih parah pada tikus muda, bukan pada tikus tua. Ini adalah hasil yang sangat mengkhawatirkan, karena menunjukkan bahwa kerusakan tidak bergantung pada usia tua, dan bahwa sistem otak yang sehat dan muda juga dapat terpengaruh.

Selain itu, para peneliti mengamati bahwa sel oligodendrosit abnormal yang terbentuk mirip dengan populasi sel tertentu yang sebelumnya diidentifikasi di otak pasien multiple sclerosis (MS), penyakit autoimun yang ditandai dengan hilangnya mielin. Artinya, ini adalah kemiripan dalam keadaan sel, bukan munculnya gejala penyakit itu sendiri.

Mengapa Ini Terjadi?

Para peneliti mengusulkan beberapa mekanisme yang mungkin:

1. Sel oligodendrosit yang sehat terpengaruh. Mungkin D+Q tidak cukup membedakan antara sel zombie dan sel sehat lainnya, sehingga menyebabkan sel sehat juga terpengaruh
2. Gangguan metabolik. Mungkin obat-obatan tersebut mengganggu ketersediaan energi dalam sel, yang mendorong mereka mundur ke keadaan belum matang
3. Efek samping yang muncul dengan cepat. Dalam kultur, efek pada morfologi sel terlihat dalam hitungan menit, dan pada tikus diukur dalam waktu satu bulan setelah memulai pengobatan

Apa Artinya Ini untuk Uji Klinis?

Senolitik D+Q saat ini sedang diuji dalam uji klinis untuk:

• Penyakit Alzheimer dan penurunan kognitif
• Fibrosis paru
• Penyakit ginjal kronis
• Kelemahan (frailty) dan osteoartritis
• Diabetes

Uji coba pada manusia sejauh ini masih kecil dan awal, dan mereka tidak secara khusus memeriksa materi putih dan mielin di otak. Artinya, meskipun belum ada laporan kerusakan otak, mungkin saja mereka tidak mencarinya di tempat yang tepat. Penelitian ini menyarankan: Diperlukan pemeriksaan fungsi otak yang lebih hati-hati dalam setiap uji coba D+Q di masa depan.

Apa Artinya Ini untuk Anda?

Jika Anda mengonsumsi D+Q:

• Dalam kerangka uji klinis: Mintalah dokter untuk memeriksa fungsi kognitif, MRI otak jika memungkinkan. Laporkan setiap perubahan dalam memori, penglihatan, atau koordinasi
• Berdasarkan percobaan pribadi: Pertimbangkan untuk berhenti sampai penelitian lebih lanjut pada manusia dipublikasikan. Risiko menurut penelitian baru ini belum diuji secara langsung pada manusia, tetapi sedang diteliti sekarang
• Terlepas dari itu: Konsultasikan dengan ahli saraf atau dokter keluarga sebelum memulai protokol senolitik apa pun

Konteks yang Lebih Luas

Penelitian ini adalah contoh dari apa yang terjadi ketika bidang yang masih muda mencoba beralih ke klinik terlalu dini. Senolitik adalah janji besar, tetapi kita baru berada di awal perjalanan. Penemuan seperti ini mengingatkan kita bahwa obat yang bekerja pada tikus belum tentu bekerja pada manusia, dan bahwa perawatan yang bekerja pada satu organ dapat merusak organ lain.

Intinya

D+Q bukanlah obat yang buruk. Obat ini hanya belum cukup presisi. Generasi baru senolitik sedang dikembangkan, misalnya pendekatan yang menargetkan GPX4 dan membasmi sel zombie melalui proses yang disebut ferroptosis (seperti yang baru-baru ini dilaporkan dalam jurnal Nature Cell Biology), tetapi belum ada perbandingan langsung yang menunjukkan bahwa ini lebih aman untuk otak. Sementara itu, jika Anda tertarik dengan senolitik, cara teraman adalah: olahraga teratur, puasa intermiten yang terkontrol, dan diet Mediterania. Semua ini mengurangi beban senesen secara alami.