מטפורמין הארכת חיים: מה באמת יודעים על התרופה וההזדקנות

מטפורמין היא תרופה ותיקה ומוכרת, הנמצאת בשימוש נרחב לטיפול בסוכרת מסוג 2.
בשנים האחרונות, צוברים תאוצה מחקרים הבוחנים פוטנציאל נוסף של מטפורמין: השפעה אפשרית על תהליך ההזדקנות. חשוב להבהיר מראש כי מדובר בתחום מחקר פעיל ולא מוכרע, וכי השימוש במטפורמין להארכת תוחלת חיים אצל אנשים ללא סוכרת אינו מוכח כיום.

היסטוריה של מטפורמין:

מטפורמין פותחה לראשונה בשנות ה-20 של המאה הקודמת, והיא נמצאת בשימוש לטיפול בסוכרת מסוג 2 משנת 1957.
התרופה יעילה וזולה יחסית, ונחשבת לתרופת קו ראשון מקובלת לטיפול בסוכרת מסוג 2.

מטפורמין והזדקנות:

קיים קשר ידוע בין רמות גבוהות וכרוניות של גלוקוז בדם לבין תהליכים הקשורים להזדקנות.
מטפורמין מפחיתה את רמות הגלוקוז, ולכן עלתה ההשערה שהיא עשויה להשפיע גם על מסלולים ביולוגיים הקשורים להזדקנות. נכון להיום, השערה זו נבדקת, אך טרם הוכחה בבני אדם בריאים.

מנגנוני הפעולה (ברמה המחקרית והפרה-קלינית):

מטפורמין משפיעה על מספר מנגנונים ביולוגיים הקשורים להזדקנות. הנתונים על מנגנונים אלו מבוססים בעיקר על מחקרי מעבדה ומחקרים פרה-קליניים, ולכן יש לקרוא אותם כהסבר אפשרי ולא כהוכחה להאטת הזדקנות בבני אדם:

• השפעה על AMPK: AMPK הוא חלבון המכונה לעיתים "מתג חיסכון האנרגיה" של התא. הוא מעורב בוויסות תהליכים רבים כגון חילוף החומרים, תיקון DNA והגנה מפני לחץ חמצוני. מטפורמין מפעילה את AMPK, וזהו אחד המנגנונים המרכזיים הנחקרים בהקשר של הזדקנות.
• השפעה על אוטופגיה: אוטופגיה היא תהליך שבו התא מנקה את עצמו מרכיבים פגומים. מחקרים פרה-קליניים מצביעים על כך שהפעלת AMPK עשויה לעודד אוטופגיה, תהליך שנחשב חשוב לבריאות התא.
• השפעה על mTOR: mTOR הוא חלבון המעודד גדילה של תאים ורקמות, ועיכובו נקשר במחקרים להאטת תהליכי הזדקנות במודלים של בעלי חיים. מטפורמין עשויה לעכב את mTOR באופן עקיף, אך הרלוונטיות של כך לאריכות חיים בבני אדם עדיין אינה ברורה.
• השפעה אפשרית על דלקת: דלקת כרונית היא גורם סיכון למחלות רבות הקשורות להזדקנות. חלק מהמחקרים מצביעים על כך שמטפורמין עשויה להשפיע על סמני דלקת, אך מדובר בתחום שעדיין נחקר.

מה אומרים המחקרים בבני אדם?

חשוב להבחין בין מחקרים תצפיתיים לבין ניסויים קליניים מבוקרים. מחקרים תצפיתיים מסוימים מצאו קשר בין נטילת מטפורמין על ידי חולי סוכרת לבין תוצאות בריאותיות טובות יחסית, ואחד הציטוטים שזכו לתהודה היה ממחקר של Bannister ועמיתיו (Diabetes, Obesity and Metabolism, 2014). אותו מחקר השווה חולי סוכרת הנוטלים מטפורמין לקבוצת ביקורת של אנשים ללא סוכרת, ולא היה ניסוי מבוקר ארוך טווח שבדק תמותה אצל אנשים בריאים.

חשוב לדעת שתוצאות אלו שנויות במחלוקת. עבודה מאוחרת יותר (מחקר עוקבה רטרוספקטיבי שפורסם ב-2022) בחנה מחדש את הטענה ל"יתרון הישרדותי" ולא מצאה שמטפורמין משפרת את ההישרדות של חולי סוכרת בהשוואה לאנשים מותאמים ללא סוכרת. כלומר, הקשרים התצפיתיים מוגבלים, מושפעים מגורמים מבלבלים, ואינם מהווים הוכחה לכך שמטפורמין מאריכה חיים.

הניסוי שאמור להכריע את השאלה הזו אצל אנשים ללא סוכרת הוא ניסוי TAME (Targeting Aging with Metformin), בהובלת פרופ' ניר ברזילי. ניסוי זה טרם הושלם (ונכון לכתיבת שורות אלו אף טרם מומן במלואו), ולכן עדיין אין תשובה מבוססת לשאלה האם מטפורמין מאריכה תוחלת חיים בבני אדם בריאים.

השפעות נוספות שנחקרות:

• מחלות לב וכלי דם: בקרב חולי סוכרת, מטפורמין נחשבת לטיפול קו ראשון מקובל, וחלק מהמחקרים מצביעים על השפעות מטבוליות מיטיבות. ההשלכות על אנשים ללא סוכרת פחות ברורות.
• סרטן: מחקרים תצפיתיים מצביעים על קשר אפשרי בין נטילת מטפורמין לבין שכיחות נמוכה יותר של סוגי סרטן מסוימים, אך מדובר בקשר תצפיתי ולא מוכח, והנושא עדיין נחקר.
• תפקוד המוח: ישנם מחקרים ראשוניים הבוחנים השפעה אפשרית של מטפורמין על תפקוד קוגניטיבי, אך הממצאים אינם חד-משמעיים.

מינון:

המינון של מטפורמין נקבע על ידי רופא ומשתנה בהתאם לגיל, מצב בריאותי ותגובת הגוף. בדרך כלל, מתחילים במינון נמוך ומעלים אותו בהדרגה. אין ליטול מטפורמין ללא מרשם והכוונה רפואית.

תופעות לוואי וסיכונים:

אין לתאר את מטפורמין כתרופה נטולת סיכונים. תופעות הלוואי הנפוצות ביותר הן הפרעות עיכול, כגון בחילות ושלשולים, החולפות בדרך כלל עם הזמן ועם התאמת המינון. לצד אלו קיימים סיכונים שחשוב להכיר:

• חמצת לקטית (Lactic acidosis): תופעת לוואי נדירה אך חמורה ומסכנת חיים, הנפוצה יותר בקרב אנשים עם אי ספיקת כליות, אי ספיקת לב או בעיות כבד. זו הסיבה שתפקוד הכליות נבדק לפני ובמהלך הטיפול.
• חוסר בוויטמין B12: שימוש ממושך במטפורמין נקשר לירידה ברמות ויטמין B12, מה שעלול לגרום לעייפות, נזק עצבי ואנמיה. לכן מומלץ לעקוב אחר רמות הוויטמין בבדיקות תקופתיות.

האם מטפורמין מתאימה לכולם?

מטפורמין אינה מתאימה לכל אדם.
אנשים הסובלים מבעיות כליות חמורות או מאי ספיקת לב אינם צריכים ליטול את התרופה. כמו כן, נשים בהריון או מניקות צריכות להתייעץ עם רופא לפני נטילת מטפורמין.

לסיכום:

מטפורמין היא תרופה ותיקה, זולה ויעילה לטיפול בסוכרת מסוג 2, ובמקביל היא אחת התרופות המסקרנות ביותר בתחום חקר ההזדקנות. עם זאת, ההשפעה שלה על תוחלת החיים בבני אדם בריאים עדיין אינה מוכחת: הראיות התצפיתיות מוגבלות ושנויות במחלוקת, והניסוי שאמור להכריע (TAME) טרם הושלם. כל שימוש במטפורמין צריך להיעשות אך ורק בהמלצת רופא ובמעקב רפואי, תוך הכרה בתופעות הלוואי ובסיכונים. מאמר זה הוא מידע כללי ואינו מהווה ייעוץ רפואי או המלצה ליטול את התרופה.

הפניות:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4772077
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25041462/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36287641/
https://www.afar.org/tame-trial
https://fortune.com/well/2023/05/04/metformin-anti-aging-longevity-risks-side-effects/