Durchbruch gegen Zombie-Zellen: Forscher entdecken die „geheime Schwäche“ der Zellen

Alte Zellen, die nicht sterben. Sie verlieren die Fähigkeit, sich zu teilen, beseitigen sich aber nicht selbst. Stattdessen bleiben sie im Körpergewebe und verbreiten entzündliche Faktoren, die in der Umgebung Schaden anrichten. Das sind Zombie-Zellen (zelluläre Seneszenz), einer der Hauptfaktoren, die wir für das Altern identifiziert haben. Seit Jahren versuchen Wissenschaftler, einen Weg zu finden, sie zu beseitigen, jedoch ohne ausreichenden Erfolg. Jetzt enthüllt eine neue, in Nature Cell Biology veröffentlichte Studie des MRC Laboratory of Medical Sciences und des Imperial College London eine neue Schwachstelle: ein Protein namens GPX4 und einen neuen Weg, die Zombie-Zellen zu beseitigen, ohne gesunde Zellen zu schädigen.

Die riesige Durchmusterung: 10.480 Moleküle

Das Team unter der Leitung der Forscherin Mariantonietta D'Ambrosio führte eine automatisierte Durchmusterung von 10.480 elektrophilen Molekülen (Moleküle, die auf einzigartige Weise an Proteine binden können) durch. Sie testeten, welche davon Zombie-Zellen abtöten, ohne normale Zellen zu schädigen. Die breit angelegte Suche markierte etwa 38 Kandidatenmoleküle, aber nur vier davon erwiesen sich als starke und selektive Senolytika, und drei davon wirkten über denselben Mechanismus: eine Untergruppe von Chloracetamiden.

Das Ziel: GPX4

Mithilfe einer Technologie namens Activity-Based Protein Profiling entdeckte das Team, dass all diese Moleküle dasselbe Ziel angreifen: GPX4 (Glutathionperoxidase 4). Dies ist ein Enzym, dessen Aufgabe es ist, die Ansammlung oxidierter Lipide zu verhindern. Ohne es häuft die Zelle oxidativen Schaden an wie Feuer im Stroh und stirbt schließlich in einem speziellen Prozess namens Ferroptose.

Warum sind Zombie-Zellen auf GPX4 angewiesen?

Das Team zeigte etwas Interessantes: Seneszente Zellen befinden sich in einem sehr gefährlichen Zustand. Sie:

• weisen hohe Werte an oxidativem Stress auf
• akkumulieren Eisen in den Zellen (Fe2+), das Oxidationsreaktionen fördert
• befinden sich an der „Schwelle zur Ferroptose“

Aber sie konnten aufgrund von GPX4 am Leben bleiben. Sie steigern die Produktion dieses Proteins als Schutzform. Ohne es würden sie sofort sterben. Und das ist die Gelegenheit: Wenn wir GPX4 blockieren, sterben die seneszenten Zellen, aber die gesunden Zellen überleben.

Proof of Concept: Krebserkrankungen

Das Team demonstrierte das therapeutische Potenzial in Modellen von 3 Krebsarten:

1. Melanom (Hautkrebs)
2. Prostatakrebs
3. Eierstockkrebs

In allen Modellen beseitigte die Kombination einer Standard-Chemotherapie mit einem GPX4-Inhibitor nicht nur die primären Krebszellen, sondern auch die seneszenten Krebszellen, die für die „Neumodellierung“ des Tumors und die Therapieresistenz verantwortlich waren.

Warum ist das so wichtig?

Zombie-Zellen werden mit fast jeder Alterskrankheit in Verbindung gebracht:

• Arthrose (Gelenkentzündung)
• Typ-2-Diabetes
• Alzheimer und Parkinson
• Lungenfibrose
• Herzkrankheiten
• Krebs (wie die Studie zeigte)

Senolytika (Medikamente, die Zombie-Zellen beseitigen) sind eines der heißesten Felder in der Alternsforschung. Aber die bestehenden Senolytika wie Dasatinib + Quercetin (D+Q) sind nicht spezifisch genug und verursachen Nebenwirkungen. Der GPX4-Ansatz ist präziser und voraussichtlich sicherer.

Die nächsten Schritte

Die Forscher weisen darauf hin, dass einige Fragen noch offen sind, bevor man von einer Behandlung sprechen kann. Die nächsten Schritte, die sie beschreiben:

• Die Auswirkungen auf das Immunsystem zu verstehen, insbesondere ob die Behandlung auch die „gute Seite“ des Immunsystems (wie T-Zellen und NK-Zellen) „weckt“, die hilft, den Tumor anzugreifen
• Zu identifizieren, welche Krebsarten und welche spezifischen Patienten besser auf die Behandlung ansprechen könnten
• Die Kombination mit Chemotherapie zu untersuchen, um die seneszenten Zellen zu nutzen, die die Behandlung selbst erzeugt

Es ist wichtig zu bedenken: Es handelt sich um ein frühes Stadium der Forschung, das in Zellen und Tiermodellen, nicht aber am Menschen nachgewiesen wurde. Der Weg zur klinischen Behandlung ist noch lang, aber die Richtung ist vielversprechend.

Das Fazit

Wir verstehen nach und nach mehr über Zombie-Zellen. Und jedes neue Verständnis ist eine Chance für eine Behandlung. Die Entdeckung von GPX4 als ihre „geheime Schwäche“ ist ein großer Schritt in Richtung Behandlungen, die unserem Leben gesunde Jahre hinzufügen könnten, nicht nur Krankheiten stoppen.