MLKL: Protein lẽ ra phải tiêu diệt tế bào nhưng lại làm già đi hệ thống máu

Tế bào gốc tạo máu (HSC) là nhà máy sản xuất tất cả các tế bào máu của chúng ta: hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Theo tuổi tác, chúng hoạt động ngày càng kém, làm suy yếu hệ miễn dịch, năng lượng và khả năng tiêm chủng. Một nghiên cứu mới được công bố trên Nature Communications của Giáo sư Yuta Yamada và các đồng nghiệp đã xác định thủ phạm bất ngờ: MLKL, một protein chủ yếu được biết đến với vai trò "giết chết" tế bào, hóa ra lại là nguyên nhân gây lão hóa tế bào gốc, và theo một cách không ngờ tới.

MLKL là ai và nó thường làm gì?

MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) là tác nhân thực hiện quá trình gọi là hoại tử có lập trình, một loại "chết tế bào có lập trình" khác với apoptosis. Khi tế bào bị tổn thương nặng hoặc nhiễm trùng, MLKL được kích hoạt, di chuyển đến màng tế bào và xé nó thành nhiều mảnh. Đây là một quá trình bảo vệ, loại bỏ các tế bào bị hư hỏng khỏi hệ thống.

Phát hiện bất ngờ: MLKL hoạt động mà không giết chết

Nhóm của Yamada đã sử dụng chuột biến đổi gen với cảm biến huỳnh quang phát sáng khi MLKL được kích hoạt. Họ xác định một hiện tượng mới: Trong tế bào gốc máu, MLKL hoạt động nhưng không giết chết tế bào. Thay vào đó, nó tích tụ trong ty thể, nơi nó:

• Làm hỏng màng ty thể
• Giảm sản xuất năng lượng (glycolysis kém)
• Giảm khả năng tự tái tạo của tế bào gốc
• Làm suy yếu sản xuất dòng tế bào lympho (lymphoid lineage), nơi tạo ra các tế bào miễn dịch B và T

Các yếu tố kích hoạt MLKL

Nhóm nghiên cứu đã xác định ba yếu tố chính kích hoạt MLKL trong tế bào gốc mà không gây chết:

1. Viêm mãn tính (inflammaging): Mức độ thấp của các cytokine viêm tăng theo tuổi tác
2. Căng thẳng sao chép: Nhu cầu phân chia cao của tế bào gốc, gây tổn thương DNA
3. Căng thẳng ung thư: Các khởi đầu tiềm ẩn của đột biến ung thư được kích hoạt nhưng hệ thống ngăn chặn chúng

Mối liên hệ với tuổi thọ

Ở chuột già, MLKL cho thấy hoạt động gia tăng và chức năng tế bào gốc suy giảm đáng kể. Khi loại bỏ MLKL về mặt di truyền, những con chuột đó duy trì hệ thống máu và miễn dịch trẻ trung và hoạt động tốt hơn: ty thể khỏe mạnh hơn, ít tổn thương DNA hơn, khả năng tự tái tạo của tế bào gốc được bảo tồn, và sản xuất tế bào lympho (B và T) được duy trì thay vì suy giảm. Điều quan trọng cần lưu ý: nghiên cứu không kiểm tra tuổi thọ và không báo cáo sự khác biệt về tỷ lệ tử vong, mà là duy trì chức năng của hệ thống máu và miễn dịch. Nghĩa là, đối với máu và miễn dịch, MLKL không chỉ là dấu hiệu của lão hóa, mà còn là một trong những nguyên nhân gây ra một phần của nó.

Ý nghĩa đối với con người là gì?

Các công ty dược phẩm đã và đang phát triển các chất ức chế MLKL để sử dụng trong các bệnh viêm nhiễm. Nếu nghiên cứu này được xác nhận ở người, các chất ức chế tương tự có thể được sử dụng như thực phẩm bổ sung kéo dài tuổi thọ:

• Hệ miễn dịch mạnh hơn ở người lớn tuổi
• Sản xuất máu bình thường trong thời gian dài hơn
• Giảm nguy cơ mắc hội chứng loạn sản tủy và bệnh bạch cầu

Kết luận

Protein có chức năng "tiêu diệt các tế bào nguy hiểm" hóa ra lại là một trong những yếu tố chính gây mất chức năng theo tuổi tác, ngay cả khi không giết chết. Đây là một ví dụ về điều mà nghiên cứu về tuổi thọ bắt đầu hiểu: Lão hóa không phải là sự thất bại của một hệ thống lớn. Nó là sự tích tụ của các quá trình nhỏ, mỗi quá trình hoạt động hơi khác so với những gì cần thiết. Và bây giờ chúng ta có thêm một mục tiêu để điều trị.