Hämatopoetische Stammzellen (HSCs) sind die Fabrik, die alle unsere Blutzellen produziert: rote Blutkörperchen, weiße Blutkörperchen und Blutplättchen. Mit zunehmendem Alter funktionieren sie immer schlechter und beeinträchtigen das Immunsystem, die Energie und die Immunantwort. Eine neue Studie, veröffentlicht in Nature Communications von Prof. Yuta Yamada und Kollegen, hat den überraschenden Übeltäter identifiziert: MLKL, ein Protein, das hauptsächlich für seine Rolle beim "Töten" von Zellen bekannt ist, entpuppt sich auch als Ursache für die Alterung von Stammzellen, und zwar auf unerwartete Weise.
Wer ist MLKL und was macht es normalerweise?
MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) ist der Ausführende eines Prozesses namens Nekroptose, einer Art "programmierten Zelltods", der sich von der Apoptose unterscheidet. Wenn eine Zelle stark geschädigt oder infiziert ist, wird MLKL aktiviert, wandert zur Zellmembran und reißt sie in Stücke. Dies ist ein Schutzprozess, der beschädigte Zellen aus dem System entfernt.
Die überraschende Entdeckung: MLKL ist auch ohne Töten aktiv
Yamadas Team verwendete transgene Mäuse mit einem Fluoreszenzsensor, der aufleuchtet, wenn MLKL aktiviert wird. Sie identifizierten ein neues Phänomen: In Blutstammzellen ist MLKL aktiv, tötet die Zelle aber nicht. Stattdessen sammelt es sich in den Mitochondrien an, wo es:
- Die Mitochondrienmembranen schädigt
- Die Energieproduktion verringert (schlechte Glykolyse)
- Die Selbsterneuerungsfähigkeit der Stammzelle reduziert
- Die Produktion von Lymphzellen (lymphoide Linie) beeinträchtigt, die die Immunzellen B und T produzieren
Die Faktoren, die MLKL aktivieren
Das Team identifizierte drei Hauptfaktoren, die MLKL in Stammzellen ohne Tötung aktivieren:
- Chronische Entzündung (Inflammaging): Niedrige Spiegel entzündlicher Zytokine, die mit dem Alter zunehmen
- Replikativer Stress: Hohe Anforderung an die Teilung von Stammzellen, was DNA-Schäden verursacht
- Onkogener Stress: Potenzielle Anfänge von Krebsmutationen, die aktiviert werden, aber das System unterdrückt sie
Der Zusammenhang mit Langlebigkeit
Bei alten Mäusen zeigte MLKL eine erhöhte Aktivität, und die Stammzellfunktion verschlechterte sich erheblich. Als MLKL genetisch entfernt wurde, behielten diese Mäuse ein jüngeres und funktionsfähigeres Blut- und Immunsystem: gesündere Mitochondrien, weniger DNA-Schäden, die Selbsterneuerungsfähigkeit der Stammzellen blieb erhalten, und die Produktion von Lymphzellen (B und T) blieb erhalten, anstatt zu schwinden. Wichtig zu präzisieren: Die Studie untersuchte nicht die Lebenserwartung und berichtete nicht über Unterschiede in der Sterblichkeit, sondern über die Aufrechterhaltung der Funktion des Blut- und Immunsystems. Das heißt, in Bezug auf Blut und Immunsystem ist MLKL nicht nur ein Zeichen des Alterns, sondern eine der Ursachen für einen Teil davon.
Was sind die Auswirkungen auf den Menschen?
Pharmaunternehmen entwickeln bereits MLKL-Inhibitoren zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen. Wenn diese Forschung beim Menschen bestätigt wird, könnten dieselben Inhibitoren auch als Langlebigkeitsergänzungsmittel dienen:
- Stärkeres Immunsystem bei älteren Menschen
- Normale Blutproduktion über einen längeren Zeitraum
- Verringerung des Risikos für myelodysplastische Syndrome und Leukämie
Das Fazit
Das Protein, dessen Aufgabe es ist, "gefährliche Zellen zu töten", entpuppt sich als einer der Hauptfaktoren für den Funktionsverlust mit dem Alter, auch ohne zu töten. Dies ist ein Beispiel dafür, was die Langlebigkeitsforschung zu verstehen beginnt: Altern ist nicht das Versagen eines großen Systems. Es ist die Anhäufung kleiner Prozesse, von denen jeder ein wenig anders funktioniert, als er sollte. Und jetzt haben wir ein weiteres Ziel für die Behandlung.
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