Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont l'usine qui produit toutes nos cellules sanguines : globules rouges, globules blancs et plaquettes. Avec l'âge, elles fonctionnent de moins en moins bien, affectant le système immunitaire, l'énergie et la vaccination. Une nouvelle étude publiée dans Nature Communications par le professeur Yuta Yamada et ses collègues a identifié le coupable surprenant : MLKL, une protéine principalement connue pour son rôle dans la "mort" des cellules, s'avère également être la cause du vieillissement des cellules souches, et ce, d'une manière inattendue.
Qui est MLKL et que fait-il habituellement ?
MLKL (Mixed Lineage Kinase domain-Like) est l'exécuteur du processus appelé nécroptose, un type de "mort cellulaire programmée" différent de l'apoptose. Lorsqu'une cellule est gravement endommagée ou infectée, MLKL est activé, se déplace vers la membrane cellulaire et la déchire en morceaux. C'est un processus de défense qui élimine les cellules endommagées du système.
La découverte surprenante : MLKL actif sans tuer
L'équipe de Yamada a utilisé des souris transgéniques avec un capteur fluorescent qui s'allume lorsque MLKL est activé. Ils ont identifié un nouveau phénomène : dans les cellules souches sanguines, MLKL est actif mais ne tue pas la cellule. Au lieu de cela, il s'accumule dans les mitochondries, où il :
- Endommage les membranes mitochondriales
- Réduit la production d'énergie (glycolyse diminuée)
- Diminue la capacité d'auto-renouvellement de la cellule souche
- Affecte la production de la lignée lymphoïde, qui produit les cellules immunitaires B et T
Les facteurs qui activent MLKL
L'équipe a identifié trois facteurs principaux qui activent MLKL dans les cellules souches sans les tuer :
- Inflammation chronique (inflammaging) : de faibles niveaux de cytokines inflammatoires qui augmentent avec l'âge
- Stress réplicatif : une demande élevée de division des cellules souches, entraînant des dommages à l'ADN
- Stress oncogénique : des débuts potentiels de mutations cancéreuses qui sont activées mais que le système freine
Le lien avec la longévité
Chez les souris âgées, MLKL a montré une activité accrue, et la fonction des cellules souches s'est considérablement détériorée. Lorsque MLKL a été génétiquement supprimé, ces souris ont conservé un système sanguin et immunitaire plus jeune et plus fonctionnel : des mitochondries plus saines, moins de dommages à l'ADN, la capacité d'auto-renouvellement des cellules souches préservée, et la production de cellules lymphoïdes (B et T) maintenue au lieu de décliner. Il est important de préciser : l'étude n'a pas examiné l'espérance de vie ni rapporté de différence de mortalité, mais plutôt le maintien de la fonction du système sanguin et immunitaire. Autrement dit, pour le sang et l'immunité, MLKL n'est pas seulement un marqueur du vieillissement, c'est l'une des causes d'une partie de celui-ci.
Quelles sont les implications pour les humains ?
Des sociétés pharmaceutiques développent déjà des inhibiteurs de MLKL pour une utilisation dans les maladies inflammatoires. Si cette étude est confirmée chez l'homme, ces mêmes inhibiteurs pourraient également servir de suppléments de longévité :
- Un système immunitaire plus fort chez les personnes âgées
- Une production sanguine normale sur une période plus longue
- Une réduction du risque de syndromes myélodysplasiques et de leucémie
L'essentiel
La protéine dont le rôle est de "tuer les cellules dangereuses" s'avère être l'un des principaux facteurs de perte de fonction avec l'âge, même sans tuer. C'est un exemple de ce que la recherche sur la longévité commence à comprendre : le vieillissement n'est pas une défaillance d'un seul grand système. C'est une accumulation de petits processus, chacun fonctionnant légèrement différemment de ce qu'il devrait. Et maintenant, nous avons une cible supplémentaire pour le traitement.
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