造血干细胞 (HSC) 是生产我们所有血细胞的工厂：红细胞、白细胞和血小板。随着年龄的增长，它们的功能越来越差，并损害免疫系统、能量和免疫力。 Yuta Yamada 教授及其同事在《Nature Communications》上发表的一项新研究发现了令人惊讶的罪魁祸首：MLKL，一种主要因其“杀死”细胞作用而闻名的蛋白质，事实证明它也是干细胞衰老的原因，而且是以一种意想不到的方式。
MLKL 是谁？他通常做什么？
MLKL（混合谱系激酶结构域）是坏死性凋亡过程的操纵者，这是一种不同于细胞凋亡的“程序性细胞死亡”。当细胞严重受损或感染时，MLKL 就会被激活，移动到细胞膜上，并将其撕裂。这是一个保护过程，从系统中清除受损的细胞。
令人惊讶的发现：MLKL 即使没有杀死也很活跃
Yamda 的团队使用了带有荧光传感器的小鼠，当 MLKL 被激活时，荧光传感器会发光。他们发现了一个新现象：在血液干细胞中，MLKL 具有活性，但不会杀死细胞。相反，它积聚在线粒体中，它的位置是：
- 损害线粒体膜
- 减少能量产生（糖酵解不良）
- 降低干细胞的自我更新能力
- 损害淋巴细胞（淋巴谱系）的产生，而淋巴细胞可产生免疫 B 细胞和 T 细胞
激活 MLKL 的因素
研究小组确定了在不杀死干细胞中激活 MLKL 的三个关键因素：
- 慢性炎症（炎症）：炎症细胞因子水平较低，且随着年龄的增长而增加
- 复制压力：对干细胞分裂的高需求，导致 DNA 损伤
- 致癌应激：癌性突变的潜在启动，这些突变被激活但系统抑制它们
与长寿的关系
在老年小鼠中，MLKL 活性增强，干细胞功能显着恶化。当 MLKL 被基因去除后，这些小鼠仍保持着更年轻的免疫系统并且寿命更长。也就是说，MLKL 不仅是衰老的标志，而且还是衰老的某些原因。
对人类有什么后果？
制药公司已经在开发用于治疗炎症性疾病的 MLKL 抑制剂。如果这项研究在人类身上得到证实，相同的抑制剂也可以用作长寿补充剂：
- 成人的免疫系统更强
- 较长时间内正常的血液产生
- 降低骨髓增生异常综合征和白血病的风险
底线
这种蛋白质的功能是“杀死危险细胞”，即使没有杀死细胞，它也是随着年龄增长而丧失功能的主要原因之一。这是长寿研究开始认识到的一个例子：衰老并不是一个重大的系统故障。它是小流程的累积，每个流程的工作方式都与应有的略有不同。现在我们有了另一个治疗目标。
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