Un estudio innovador revela los múltiples roles de la proteína TDP-43 en la salud

La proteína TDP-43, también conocida como proteína de unión al ADN TAR 43, es conocida principalmente por sus importantes funciones en la expresión génica y la plasticidad neuronal en el cerebro.
En los últimos años, numerosos estudios han revelado una estrecha relación entre TDP-43 y diversas enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la degeneración frontotemporal (DFT) y la encefalopatía TDP-43 asociada a la edad tardía (LATE).

Estudio innovador
Un equipo de investigadores de la Universidad de Barcelona y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) en España, junto con la Universidad Ludwig-Maximilian de Múnich en Alemania, liderado por Víctor Arribas y Eloi Montañez, utilizó ratones genéticamente modificados sin TDP-43 en las células endoteliales, las células que forman las paredes de los vasos sanguíneos.

Descubrimientos significativos en la retina
En un modelo de retina de ratón en desarrollo, el estudio descubrió que estos ratones sufrían una variedad de defectos significativos en los vasos sanguíneos de la retina, entre ellos:

• Hipovascularización: Disminución significativa en la densidad de los vasos sanguíneos de la retina, lo que impide el suministro vital de sangre y oxígeno al tejido.
• Alteración en la formación de nuevos vasos sanguíneos: Dificultad para crear nuevas redes de vasos sanguíneos, debido a una disminución en la proliferación y migración de las células endoteliales, procesos esenciales para el crecimiento y mantenimiento del tejido retiniano.

Descubrimientos significativos en el cerebro y el sistema nervioso central
En los vasos sanguíneos maduros del cerebro y la médula espinal, la pérdida de TDP-43 provocó defectos adicionales:

• Hemorragias múltiples: Los ratones desarrollaron múltiples hemorragias en el cerebro y la médula espinal.
• Aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica: Daño en la barrera hematoencefálica, que permite la entrada de células y moléculas no deseadas al cerebro, lo que puede causar inflamación y daño neuronal.
• Degeneración vascular: Daño en la estabilidad y función de los vasos sanguíneos, causando una disminución del flujo sanguíneo y de oxígeno.

Implicaciones de gran alcance
Estos defectos en los vasos sanguíneos se encontraron estrechamente relacionados con una respuesta inflamatoria en el sistema nervioso central.
Las células de microglía y los astrocitos, células del sistema inmunológico del cerebro, se activaron en exceso, lo que puede conducir a la destrucción de las neuronas y al deterioro cognitivo.

Mecanismo de acción novedoso
Los investigadores investigaron el mecanismo molecular a través del cual TDP-43 afecta la función de los vasos sanguíneos.
Descubrieron que la deficiencia de TDP-43 dañaba la estructura y la resistencia de la matriz extracelular, especialmente la red de fibronectina que rodea y sostiene los vasos sanguíneos en formación.
Además, se encontró que la deficiencia de TDP-43 reducía la señalización de la vía β-catenina en las células endoteliales, una vía involucrada en la regulación del crecimiento y desarrollo de los vasos sanguíneos.

Relación con el ADN
Además de sus funciones en la expresión génica y la plasticidad neuronal, se ha encontrado que TDP-43 también está relacionado con la regulación de la estabilidad del genoma en estudios separados.
Estos estudios (por ejemplo, Mitra y colaboradores, PNAS 2019) mostraron que TDP-43 se une al ADN y participa en la reparación del daño del ADN, y no fueron examinados en el estudio actual sobre vasos sanguíneos.
El daño a estas funciones puede contribuir al desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.

Implicaciones futuras y nueva esperanza
Los hallazgos de este estudio innovador destacan la importancia de TDP-43 para la salud vascular en el sistema nervioso.
El daño a TDP-43 puede conducir a un envejecimiento acelerado, deterioro cognitivo y enfermedades neurodegenerativas.

Funciones adicionales de TDP-43:

• Regulación de procesos en el núcleo: Estudios han encontrado que TDP-43 está involucrado en la regulación de muchos procesos en el núcleo celular, entre ellos:
  • Procesamiento de ARN
  • Exportación de ARN desde el núcleo
  • Traducción de ARN a proteína
• Regulación del corte y empalme de ARN: Se ha encontrado que TDP-43 regula el corte y empalme del ARN mensajero (ARNm), un proceso crucial para determinar qué proteínas se traducirán a partir del ARNm.
• Influencia en la actividad génica: Estudios han demostrado que TDP-43 puede influir en la actividad génica al unirse a regiones reguladoras en el genoma.

Implicaciones para la investigación:
Los hallazgos de este estudio innovador abren una ventana a un nuevo mundo de investigación y desarrollo en el campo del tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Muchos investigadores en todo el mundo continúan investigando las funciones de TDP-43 y el papel de los vasos sanguíneos en el desarrollo de estas enfermedades. Esperamos que en los próximos años veamos un progreso significativo en el desarrollo de tratamientos nuevos y más efectivos:

• Desarrollo de fármacos: El desarrollo de fármacos dirigidos a TDP-43 podría conducir a una mejora de la función vascular en el sistema nervioso, prevenir el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas e incluso mejorar la condición de pacientes que ya padecen estas enfermedades.
• Terapia génica: Los enfoques de terapia génica podrían corregir el defecto genético que causa la deficiencia de TDP-43 o reemplazar la proteína defectuosa.
• Tratamientos dirigidos al sistema inmunológico: Estos tratamientos podrían centrarse en reducir la inflamación en el cerebro, que contribuye a la destrucción de las neuronas.
  

.

Referencias:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/