โปรตีน TDP-43 หรือที่รู้จักในชื่อ TAR DNA-binding protein 43 เป็นที่รู้จักกันดีในบทบาทสำคัญในการแสดงออกของยีนและความยืดหยุ่นของระบบประสาทในสมอง
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา งานวิจัยจำนวนมากได้เปิดเผยความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดระหว่าง TDP-43 กับโรคทางระบบประสาทเสื่อมหลายชนิด รวมถึงโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงด้านข้าง (ALS), โรคสมองส่วนหน้าและขมับเสื่อม (FTLD) และโรคสมองเสื่อมจาก TDP-43 ที่เกี่ยวข้องกับอายุที่มากขึ้น (LATE)

งานวิจัยบุกเบิก
ทีมนักวิจัยจากมหาวิทยาลัยบาร์เซโลนาและสถาบันวิจัยชีวการแพทย์เบลวิทจ์ (IDIBELL) ในสเปน ร่วมกับมหาวิทยาลัยลุดวิก-มักซีมีเลียนแห่งมิวนิกในเยอรมนี นำโดยวิกเตอร์ อาริบาส และเอลอย มอนตาเนซ ใช้หนูที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรมให้ไม่มี TDP-43 ในเซลล์เอนโดทีเลียม ซึ่งเป็นเซลล์ที่ประกอบเป็นผนังหลอดเลือด

การค้นพบที่สำคัญในจอประสาทตา
ในแบบจำลองจอประสาทตาของหนูที่กำลังพัฒนา การวิจัยพบว่าหนูเหล่านี้ประสบกับความบกพร่องที่สำคัญหลายประการในหลอดเลือดของจอประสาทตา ได้แก่:

ภาวะหลอดเลือดน้อย: ความหนาแน่นของหลอดเลือดในจอประสาทตาลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งขัดขวางการส่งเลือดและออกซิเจนที่จำเป็นต่อเนื้อเยื่อ
ความเสียหายต่อการสร้างหลอดเลือดใหม่: ความยากลำบากในการสร้างเครือข่ายหลอดเลือดใหม่ เนื่องจากการเพิ่มจำนวนและการเคลื่อนที่ของเซลล์เอนโดทีเลียมลดลง ซึ่งเป็นกระบวนการที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตและการบำรุงรักษาเนื้อเยื่อจอประสาทตา

การค้นพบที่สำคัญในสมองและระบบประสาทส่วนกลาง
ในหลอดเลือดที่โตเต็มที่ของสมองและไขสันหลัง การสูญเสีย TDP-43 นำไปสู่ความบกพร่องเพิ่มเติม:

เลือดออกหลายจุด: หนูมีเลือดออกหลายจุดในสมองและไขสันหลัง
การซึมผ่านของอุปสรรคเลือด-สมองเพิ่มขึ้น: ความเสียหายต่ออุปสรรคเลือด-สมอง ทำให้เซลล์และโมเลกุลที่ไม่พึงประสงค์สามารถเข้าสู่สมอง ซึ่งอาจทำให้เกิดการอักเสบและความเสียหายทางระบบประสาท
การเสื่อมของหลอดเลือด: ความเสียหายต่อความมั่นคงและการทำงานของหลอดเลือด ทำให้การไหลเวียนของเลือดและออกซิเจนลดลง

ผลกระทบในวงกว้าง
ความบกพร่องของหลอดเลือดเหล่านี้พบว่ามีความเชื่อมโยงอย่างใกล้ชิดกับการตอบสนองต่อการอักเสบในระบบประสาทส่วนกลาง
เซลล์ไมโครเกลียและแอสโตรไซต์ ซึ่งเป็นเซลล์ระบบภูมิคุ้มกันของสมอง ถูกกระตุ้นมากเกินไป ซึ่งอาจนำไปสู่การทำลายเซลล์ประสาทและความบกพร่องทางสติปัญญา

กลไกการทำงานแบบใหม่
นักวิจัยได้ศึกษากลไกระดับโมเลกุลที่ TDP-43 ส่งผลต่อการทำงานของหลอดเลือด
พวกเขาค้นพบว่าการขาด TDP-43 ทำให้โครงสร้างและความแข็งแรงของเมทริกซ์นอกเซลล์เสียหาย โดยเฉพาะเครือข่ายไฟโบรเนกตินที่ล้อมรอบและรองรับหลอดเลือดที่กำลังงอก
นอกจากนี้ ยังพบว่าการขาด TDP-43 ลดการส่งสัญญาณของวิถี β-catenin ในเซลล์เอนโดทีเลียม ซึ่งเป็นวิถีที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการเจริญเติบโตและการพัฒนาของหลอดเลือด

ความเชื่อมโยงกับ DNA
นอกเหนือจากบทบาทในการแสดงออกของยีนและความยืดหยุ่นของระบบประสาทแล้ว TDP-43 ยังพบในงานวิจัยแยกต่างหากว่าเกี่ยวข้องกับการควบคุมความเสถียรของจีโนม
งานวิจัยเหล่านี้ (เช่น Mitra และคณะ, PNAS 2019) แสดงให้เห็นว่า TDP-43 จับกับ DNA และมีส่วนร่วมในการซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ซึ่งไม่ได้ถูกตรวจสอบในการศึกษาหลอดเลือดในปัจจุบัน
ความเสียหายต่อการทำงานเหล่านี้อาจมีส่วนทำให้เกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อม

ผลกระทบในอนาคตและความหวังใหม่
ผลการวิจัยที่บุกเบิกนี้เน้นย้ำถึงความสำคัญของ TDP-43 ต่อสุขภาพหลอดเลือดในระบบประสาท
ความเสียหายต่อ TDP-43 อาจนำไปสู่การแก่ก่อนวัย การเสื่อมถอยทางสติปัญญา และโรคทางระบบประสาทเสื่อม

บทบาทเพิ่มเติมของ TDP-43:

การควบคุมกระบวนการในนิวเคลียส: งานวิจัยพบว่า TDP-43 มีส่วนร่วมในการควบคุมกระบวนการต่างๆ มากมายในนิวเคลียสของเซลล์ ได้แก่:
- การประมวลผล RNA
- การส่งออก RNA จากนิวเคลียส
- การแปล RNA เป็นโปรตีน
การควบคุมการตัดต่อ RNA: พบว่า TDP-43 ควบคุมการตัดต่อของ messenger RNA (mRNA) ซึ่งเป็นกระบวนการที่สำคัญในการกำหนดว่าโปรตีนชนิดใดจะถูกแปลจาก mRNA
ผลต่อการทำงานของยีน: งานวิจัยแสดงให้เห็นว่า TDP-43 สามารถส่งผลต่อการทำงานของยีนโดยการจับกับบริเวณควบคุมในจีโนม

ผลกระทบทางการวิจัย:
ผลการวิจัยที่บุกเบิกนี้เปิดประตูสู่โลกใหม่ของการวิจัยและพัฒนาในด้านการรักษาโรคทางระบบประสาทเสื่อม นักวิจัยจำนวนมากทั่วโลกยังคงศึกษาบทบาทของ TDP-43 และบทบาทของหลอดเลือดในการพัฒนาโรคเหล่านี้ เราคาดว่าในอีกไม่กี่ปีข้างหน้า เราจะเห็นความก้าวหน้าที่สำคัญในการพัฒนาวิธีการรักษาใหม่ๆ ที่มีประสิทธิภาพมากขึ้น:

การพัฒนายา: การพัฒนายาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ TDP-43 อาจนำไปสู่การปรับปรุงการทำงานของหลอดเลือดในระบบประสาท ป้องกันการเกิดโรคทางระบบประสาทเสื่อม และแม้กระทั่งปรับปรุงสภาพของผู้ป่วยที่ป่วยเป็นโรคเหล่านี้อยู่แล้ว
การบำบัดด้วยยีน: แนวทางการบำบัดด้วยยีนอาจแก้ไขความบกพร่องทางพันธุกรรมที่ทำให้เกิดการขาด TDP-43 หรือแทนที่โปรตีนที่บกพร่อง
การรักษาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ระบบภูมิคุ้มกัน: การรักษาเหล่านี้อาจมุ่งเน้นไปที่การลดการอักเสบในสมอง ซึ่งมีส่วนทำให้เกิดการทำลายเซลล์ประสาท

ข้อมูลอ้างอิง:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/