Protein TDP-43, juga dikenal sebagai TAR DNA-binding protein 43, terutama dikenal karena peran pentingnya dalam ekspresi gen dan plastisitas saraf di otak.
Dalam beberapa tahun terakhir, banyak penelitian telah mengungkap hubungan erat antara TDP-43 dan berbagai penyakit neurodegeneratif, termasuk sklerosis lateral amiotrofik (ALS), degenerasi frontotemporal (FTLD), dan ensefalopati terkait usia lanjut yang terkait TDP-43 (LATE).

Penelitian Terobosan
Tim peneliti dari Universitas Barcelona dan Institut Penelitian Biomedis Bellvitge (IDIBELL) di Spanyol, bersama dengan Universitas Ludwig-Maximilian di Munich, Jerman, yang dipimpin oleh Victor Arribas dan Eloy Montanez, menggunakan tikus yang dimodifikasi secara genetik tanpa TDP-43 di sel endotel, sel-sel yang membentuk dinding pembuluh darah.

Temuan Signifikan di Retina
Dalam model retina tikus yang sedang berkembang, penelitian menemukan bahwa tikus-tikus ini menderita berbagai cacat signifikan pada pembuluh darah retina, termasuk:

Hipovaskularisasi: Penurunan signifikan dalam kepadatan pembuluh darah retina, yang menghambat pasokan darah dan oksigen penting ke jaringan.
Gangguan pada pembentukan pembuluh darah baru: Kesulitan dalam membentuk jaringan pembuluh darah baru, karena penurunan proliferasi dan migrasi sel endotel, proses yang penting untuk pertumbuhan dan pemeliharaan jaringan retina.

Temuan Signifikan di Otak dan Sistem Saraf Pusat
Pada pembuluh darah dewasa di otak dan sumsum tulang belakang, hilangnya TDP-43 menyebabkan cacat tambahan:

Perdarahan multipel: Tikus-tikus mengalami perdarahan multipel di otak dan sumsum tulang belakang.
Peningkatan permeabilitas sawar darah-otak: Kerusakan pada sawar darah-otak, yang memungkinkan masuknya sel dan molekul yang tidak diinginkan ke otak, yang dapat menyebabkan peradangan dan kerusakan saraf.
Degenerasi pembuluh darah: Kerusakan pada stabilitas dan fungsi pembuluh darah, yang menyebabkan penurunan aliran darah dan oksigen.

Implikasi Luas
Cacat pada pembuluh darah ini ditemukan terkait erat dengan respons peradangan di sistem saraf pusat.
Sel mikroglia dan astrosit, sel sistem kekebalan otak, diaktifkan secara berlebihan, yang dapat menyebabkan kerusakan sel saraf dan gangguan kognitif.

Mekanisme Aksi Baru
Para peneliti menyelidiki mekanisme molekuler di mana TDP-43 memengaruhi fungsi pembuluh darah.
Mereka menemukan bahwa kekurangan TDP-43 merusak struktur dan kekuatan matriks ekstraseluler, terutama jaringan fibronektin yang mengelilingi dan mendukung pembuluh darah yang sedang tumbuh.
Selain itu, ditemukan bahwa kekurangan TDP-43 mengurangi sinyal jalur β-catenin di sel endotel, jalur yang terlibat dalam regulasi pertumbuhan dan perkembangan pembuluh darah.

Kaitan dengan DNA
Selain perannya dalam ekspresi gen dan plastisitas saraf, TDP-43 juga ditemukan dalam penelitian terpisah terkait dengan regulasi stabilitas genom.
Penelitian-penelitian ini (misalnya Mitra dan rekan, PNAS 2019) menunjukkan bahwa TDP-43 berikatan dengan DNA dan terlibat dalam perbaikan kerusakan DNA, dan tidak diteliti dalam studi pembuluh darah saat ini.
Gangguan pada fungsi-fungsi ini dapat berkontribusi pada perkembangan penyakit neurodegeneratif.

Implikasi Masa Depan dan Harapan Baru
Temuan dari penelitian terobosan ini menyoroti pentingnya TDP-43 untuk kesehatan pembuluh darah di sistem saraf.
Kerusakan pada TDP-43 dapat menyebabkan penuaan yang dipercepat, penurunan kognitif, dan penyakit neurodegeneratif.

Peran Tambahan TDP-43:

Regulasi proses di nukleus: Penelitian menemukan bahwa TDP-43 terlibat dalam regulasi banyak proses di nukleus sel, termasuk:
- Pemrosesan RNA
- Ekspor RNA dari nukleus
- Translasi RNA menjadi protein
Regulasi penyambungan RNA: TDP-43 ditemukan mengatur penyambungan RNA messenger (mRNA), proses yang penting untuk menentukan protein mana yang akan diterjemahkan dari mRNA.
Pengaruh pada aktivitas gen: Penelitian menunjukkan bahwa TDP-43 dapat memengaruhi aktivitas gen dengan berikatan ke daerah kontrol di genom.

Implikasi Penelitian:
Temuan dari penelitian terobosan ini membuka pintu ke dunia baru penelitian dan pengembangan dalam pengobatan penyakit neurodegeneratif. Banyak peneliti di seluruh dunia terus menyelidiki peran TDP-43 dan peran pembuluh darah dalam perkembangan penyakit ini. Kami memperkirakan bahwa dalam beberapa tahun ke depan, kita akan melihat kemajuan signifikan dalam pengembangan perawatan baru yang lebih efektif:

Pengembangan obat: Pengembangan obat yang menargetkan TDP-43 dapat meningkatkan fungsi pembuluh darah di sistem saraf, mencegah perkembangan penyakit neurodegeneratif, dan bahkan memperbaiki kondisi pasien yang sudah menderita penyakit ini.
Terapi gen: Pendekatan terapi gen dapat memperbaiki cacat genetik yang menyebabkan kekurangan TDP-43 atau mengganti protein yang rusak.
Perawatan yang menargetkan sistem kekebalan: Perawatan ini dapat berfokus pada pengurangan peradangan di otak, yang berkontribusi pada kerusakan sel saraf.

Referensi:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/