TAR DNA bağlayıcı protein 43 olarak da bilinen TDP-43 proteini, beyindeki gen ekspresyonu ve nöral plastisitedeki önemli rolleriyle bilinir.
Son yıllarda yapılan birçok çalışma, TDP-43 ile amyotrofik lateral skleroz (ALS), frontotemporal dejenerasyon (FTLD) ve ileri yaştaki TDP-43 ensefalopati dahil olmak üzere çeşitli nörodejeneratif hastalıklar arasında yakın bir ilişki olduğunu ortaya çıkardı.
Çığır açan araştırma
San Francisco'daki California Üniversitesi'nden bir araştırma ekibi, kan damarlarının duvarlarını oluşturan hücreler olan endotel hücrelerinde TDP-43 içermeyen, genetiği değiştirilmiş fareler kullandı.
Önemli keşifler
Çalışma, bu farelerin beyindeki kan damarlarında aşağıdakiler de dahil olmak üzere çeşitli önemli kusurlardan muzdarip olduğunu ortaya çıkardı:
- Hipovaskülerizasyon: Kan damarlarının yoğunluğunda belirgin bir azalma olup, beyin dokularına gerekli kan ve oksijenin sağlanmasını engeller.
- Yeni kan damarlarının filizlenmesinde hasar: Beyin dokusunun büyümesi ve bakımı için gerekli olan yeni kan damarı ağlarının oluşturulmasında zorluk.
- Kan-beyin bariyerinin artan geçirgenliği: İstenmeyen hücrelerin ve moleküllerin beyne nüfuz etmesi, iltihaplanma ve sinir hasarına neden olabilir.
- Damar dejenerasyonu: Kan damarı işlevinde hasar meydana gelir; bu da beyne giden kan akışında ve oksijende azalmaya neden olur.
Geniş kapsamlı sonuçlar
Kan damarlarındaki bu kusurların beyindeki inflamatuar yanıtla yakından ilişkili olduğu bulundu.
Beynin bağışıklık sisteminin hücreleri olan mikroglial hücreler ve astrositler aşırı aktif hale geldi, bu da sinir hücrelerinin tahrip olmasına ve bilişsel bozulmaya yol açabilir.
Yenilikçi etki mekanizması
Araştırmacılar, TDP-43'ün kan damarı fonksiyonunu etkilediği moleküler mekanizmayı araştırdılar.
TDP-43 eksikliğinin, kan damarlarını çevreleyen ve destekleyen proteinler ve şekerlerden oluşan bir ağ olan hücre dışı matrisin yapısına ve gücüne zarar verdiğini keşfettiler.
Ayrıca TDP-43'ün, kan damarlarının büyümesini ve gelişmesini düzenlemede rol oynayan β-katenin sinyal yolunun normal işleyişi için gerekli olduğu bulunmuştur.
DNA ile bağlantı
TDP-43'ün gen ifadesi ve sinirsel esneklikteki rollerinin yanı sıra genom stabilitesinin düzenlenmesiyle de ilişkili olduğu bulunmuştur.
Çalışmalar, TDP-43'ün belirli alanlarda DNA'ya bağlandığını, burada gen ekspresyonunu ve DNA hasarı onarımını etkilediğini göstermiştir.
Bu işlevlerin zarar görmesi dejeneratif hastalıkların gelişmesine katkıda bulunabilir.
Gelecekteki Etkiler ve Yeni Umut
Bu çığır açıcı çalışmanın bulguları, TDP-43'ün beyin damar sağlığı için önemini vurgulamaktadır. TDP-43'ün hasar görmesi beynin daha hızlı yaşlanmasına, bilişsel gerilemeye ve nörodejeneratif hastalıklara yol açabilir.
TDP-43'ün diğer işlevleri:
- Çekirdekteki süreçlerin düzenlenmesi: Araştırmalar, TDP-43'ün hücre çekirdeğindeki aşağıdakiler de dahil olmak üzere birçok sürecin düzenlenmesinde rol oynadığını buldu:
- RNA işleme
- Çekirdekten RNA aktarımı
- RNA'nın proteine çevirisi
- RNA birleştirmenin düzenlenmesi: TDP-43'ün, mRNA'dan hangi proteinlerin çevrileceğini belirlemek için çok önemli bir süreç olan haberci RNA'nın (mRNA) eklenmesini düzenlediği bulunmuştur.
- Gen aktivitesi üzerindeki etkisi: Çalışmalar, TDP-43'ün genomdaki kontrol bölgelerine bağlanarak gen aktivitesini etkileyebileceğini göstermiştir.
Araştırmanın Sonuçları:
Bu çığır açıcı çalışmanın bulguları, dejeneratif hastalıkların tedavisi alanında yeni bir araştırma ve geliştirme dünyasına pencere açıyor. Dünya çapında birçok araştırmacı TDP-43'ün rollerini ve kan damarlarının bu hastalıkların gelişimindeki rolünü araştırmaya devam ediyor. Önümüzdeki yıllarda yeni ve daha etkili tedavilerin geliştirilmesinde önemli ilerlemeler göreceğimizi tahmin ediyoruz:
- İlaç geliştirme: TDP-43'ü hedef alan ilaçların geliştirilmesi, beyindeki kan damarlarının işlevinin iyileştirilmesine, dejeneratif hastalıkların gelişiminin önlenmesine ve hatta halihazırda bu hastalıklardan muzdarip olan hastaların durumlarının iyileştirilmesine yol açabilir.
- Gen tedavisi: Gen terapisi yaklaşımları, TDP-43 eksikliğine neden olan genetik kusuru düzeltebilir veya kusurlu proteinin yerini alabilir.
- Bağışıklık sistemini hedef alan tedaviler: Bu tedaviler, beyindeki sinir hücrelerinin tahribatına katkıda bulunan iltihabın azaltılmasına odaklanabilir.
.
Referanslar:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/
