TDP-43 蛋白，也称为 TAR DNA 结合蛋白 43，因其在大脑基因表达和神经可塑性中的重要作用而闻名。
近年来，许多研究揭示了TDP-43与多种神经退行性疾病之间的密切关系，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、额颞叶变性（FTLD）和晚年TDP-43脑病。
突破性研究
来自旧金山加利福尼亚大学的一组研究人员使用了内皮细胞（构成血管壁的细胞）中不含 TDP-43 的基因工程小鼠。
重大发现
研究表明，这些小鼠的大脑血管存在多种重大缺陷，包括：
- 血管不足：血管密度显着下降，阻碍了脑组织必需的血液和氧气的供应。
- 新血管萌芽受损：难以创建新血管网络，而新血管网络对于脑组织的生长和维持至关重要。
- 血脑屏障的通透性增加：不需要的细胞和分子渗透到大脑中，从而导致炎症和神经损伤。
- 血管退化：血管功能受损，导致大脑血流量和氧气减少。
影响深远
这些血管缺陷被发现与大脑的炎症反应密切相关。
小胶质细胞和星形胶质细胞（大脑免疫系统的细胞）过度激活，可能导致神经细胞破坏和认知障碍。
创新的作用机制
研究人员研究了TDP-43影响血管功能的分子机制。
他们发现，TDP-43 的缺乏会损害细胞外基质的结构和强度，细胞外基质是围绕和支持血管的蛋白质和糖网络。
此外，研究发现TDP-43对于β-catenin信号通路的正常功能至关重要，β-catenin信号通路参与调节血管的生长发育。
与 DNA 的联系
除了在基因表达和神经可塑性中发挥作用外，TDP-43 还被发现与基因组稳定性的调节有关。
研究表明，TDP-43 在特定区域与 DNA 结合，影响基因表达和 DNA 损伤修复。
损害这些功能可能会导致退行性疾病的发展。
未来影响和新希望
这项开创性研究的结果强调了 TDP-43 对脑血管健康的重要性。 TDP-43 受损会导致大脑加速老化、认知能力下降和神经退行性疾病。
TDP-43的其他功能：
- 细胞核内过程的调节：研究发现，TDP-43 参与细胞核内许多过程的调节，包括：
- RNA 处理
- 从细胞核输出 RNA
- 将 RNA 翻译成蛋白质
- RNA 剪接的调节：TDP-43 被发现可以调节信使 RNA (mRNA) 的剪接，这是决定从 mRNA 翻译哪些蛋白质的关键过程。
- 对基因活性的影响：研究表明，TDP-43 可以通过与基因组中的控制区域结合来影响基因活性。
研究意义：
这项开创性研究的结果为治疗退行性疾病领域的研究和开发新世界打开了一扇窗。世界各地的许多研究人员继续研究 TDP-43 的作用以及血管在这些疾病发展中的作用。我们预计，在未来几年中，我们将在开发新的、更有效的治疗方法方面看到重大进展：
- 药物开发：针对 TDP-43 的药物开发可能会改善大脑血管功能，预防退行性疾病的发展，甚至改善已患有这些疾病的患者的状况。
- 基因治疗：基因治疗方法可以纠正导致 TDP-43 缺陷的遗传缺陷或替换有缺陷的蛋白质。
- 针对免疫系统的治疗：这些治疗可能侧重于减少大脑炎症，这会导致神经细胞的破坏。
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