Białko TDP-43, znane również jako białko wiążące DNA TAR 43, jest najbardziej znane ze swojej ważnej roli w ekspresji genów i plastyczności nerwowej w mózgu.
W ostatnich latach wiele badań ujawniło ścisły związek między TDP-43 a różnymi chorobami neurodegeneracyjnymi, w tym stwardnieniem zanikowym bocznym (ALS), zwyrodnieniem czołowo-skroniowym (FTLD) i encefalopatią TDP-43 w późnym wieku.
Przełomowe badania
Zespół naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco użył genetycznie zmodyfikowanych myszy pozbawionych TDP-43 w komórkach śródbłonka, komórkach tworzących ściany naczyń krwionośnych.
Ważne odkrycia
Badanie wykazało, że myszy te cierpiały na wiele istotnych defektów naczyń krwionośnych w mózgu, w tym:
- Hipoowaskularyzacja: znaczne zmniejszenie gęstości naczyń krwionośnych, co uniemożliwia dostarczanie niezbędnej krwi i tlenu do tkanek mózgowych.
- Uszkodzenie kiełkowania nowych naczyń krwionośnych: trudności w tworzeniu nowych sieci naczyń krwionośnych, które są niezbędne do wzrostu i utrzymania tkanki mózgowej.
- Zwiększona przepuszczalność bariery krew-mózg:Przenikanie niepożądanych komórek i cząsteczek do mózgu, co może powodować stan zapalny i uszkodzenie nerwów.
- Zwyrodnienie naczyń: uszkodzenie funkcji naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszenie przepływu krwi i tlenu do mózgu.
Daleko idące konsekwencje
Stwierdzono, że te defekty w naczyniach krwionośnych są ściśle powiązane z reakcją zapalną w mózgu.
Komórki mikrogleju i astrocyty, komórki układu odpornościowego mózgu, uległy nadmiernej aktywacji, co mogło prowadzić do zniszczenia komórek nerwowych i zaburzeń funkcji poznawczych.
Innowacyjny mechanizm działania
Naukowcy zbadali mechanizm molekularny, poprzez który TDP-43 wpływa na czynność naczyń krwionośnych.
Odkryli, że brak TDP-43 uszkodził strukturę i wytrzymałość macierzy zewnątrzkomórkowej, sieci białek i cukrów, która otacza i wspiera naczynia krwionośne.
Ponadto odkryto, że TDP-43 jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania szlaku sygnałowego β-kateniny, który bierze udział w regulacji wzrostu i rozwoju naczyń krwionośnych.
Powiązanie z DNA
Oprócz swojej roli w ekspresji genów i plastyczności neuronalnej, stwierdzono również, że TDP-43 jest powiązany z regulacją stabilności genomu.
Badania wykazały, że TDP-43 wiąże się z DNA w określonych obszarach, gdzie wpływa na ekspresję genów i naprawę uszkodzeń DNA.
Uszkodzenie tych funkcji może przyczynić się do rozwoju chorób zwyrodnieniowych.
Przyszłe implikacje i nowa nadzieja
Wyniki tego przełomowego badania podkreślają znaczenie TDP-43 dla zdrowia naczyń mózgowych. Uszkodzenie TDP-43 może prowadzić do przyspieszonego starzenia się mózgu, pogorszenia funkcji poznawczych i chorób neurodegeneracyjnych.
Inne funkcje TDP-43:
- Regulacja procesów zachodzących w jądrze komórkowym: Badania wykazały, że TDP-43 bierze udział w regulacji wielu procesów zachodzących w jądrze komórkowym, w tym:
- Przetwarzanie RNA
- Eksport RNA z jądra
- translacja RNA na białko
- Regulacja splicingu RNA: Stwierdzono, że TDP-43 reguluje splicing informacyjnego RNA (mRNA), co jest kluczowym procesem określania, które białka ulegną translacji z mRNA.
- Wpływ na aktywność genów: Badania wykazały, że TDP-43 może wpływać na aktywność genów poprzez wiązanie się z regionami kontrolnymi w genomie.
Implikacje badawcze:
Wyniki tego przełomowego badania otwierają okno na nowy świat badań i rozwoju w dziedzinie leczenia chorób zwyrodnieniowych. Wielu badaczy na całym świecie nadal bada rolę TDP-43 i rolę naczyń krwionośnych w rozwoju tych chorób. Przewidujemy, że w nadchodzących latach będziemy świadkami znacznego postępu w opracowywaniu nowych i skuteczniejszych metod leczenia:
- Opracowywanie leków: Rozwój leków ukierunkowanych na TDP-43 może doprowadzić do poprawy funkcji naczyń krwionośnych w mózgu, zapobiegając rozwojowi chorób zwyrodnieniowych, a nawet poprawiając stan pacjentów, którzy już cierpią na te choroby.
- Terapia genowa: podejścia do terapii genowej mogą skorygować defekt genetyczny powodujący niedobór TDP-43 lub zastąpić wadliwe białko.
- Leczenie ukierunkowane na układ odpornościowy: Te terapie mogą skupiać się na zmniejszaniu stanu zapalnego w mózgu, który przyczynia się do niszczenia komórek nerwowych.
.
