Het TDP-43-eiwit, ook bekend als TAR DNA-bindend eiwit 43, is vooral bekend vanwege zijn belangrijke rol in genexpressie en neurale plasticiteit in de hersenen.
De afgelopen jaren hebben veel onderzoeken een nauwe relatie aangetoond tussen TDP-43 en een verscheidenheid aan neurodegeneratieve ziekten, waaronder amyotrofische laterale sclerose (ALS), frontotemporale degeneratie (FTLD) en TDP-43-encefalopathie op latere leeftijd.
Baanbrekend onderzoek
Een team onderzoekers van de Universiteit van Californië, San Francisco gebruikte genetisch gemanipuleerde muizen zonder TDP-43 in de endotheelcellen, de cellen die de wanden van bloedvaten vormen.
Belangrijke ontdekkingen
Uit het onderzoek bleek dat deze muizen leden aan een verscheidenheid aan significante defecten in de bloedvaten in de hersenen, waaronder:
- Hypovascularisatie: Een significante afname van de dichtheid van bloedvaten, waardoor de toevoer van essentieel bloed en zuurstof naar de hersenweefsels wordt verhinderd.
- Schade aan het ontstaan van nieuwe bloedvaten: Moeilijkheden bij het creëren van nieuwe bloedvatennetwerken, die essentieel zijn voor de groei en het onderhoud van hersenweefsel.
- Verhoogde permeabiliteit van de bloed-hersenbarrière: Penetratie van ongewenste cellen en moleculen in de hersenen, wat ontstekingen en zenuwbeschadiging kan veroorzaken.
- Vaatdegeneratie: Schade aan de bloedvatfunctie, wat een afname van de bloedstroom en zuurstof naar de hersenen veroorzaakt.
Verreikende gevolgen
Deze defecten in de bloedvaten bleken nauw verband te houden met een ontstekingsreactie in de hersenen.
Microgliale cellen en astrocyten, de cellen van het immuunsysteem van de hersenen, werden overactief, wat zou kunnen leiden tot de vernietiging van zenuwcellen en cognitieve stoornissen.
Innovatief werkingsmechanisme
Onderzoekers onderzochten het moleculaire mechanisme waardoor TDP-43 de bloedvatfunctie beïnvloedt.
Ze ontdekten dat een tekort aan TDP-43 de structuur en sterkte van de extracellulaire matrix beschadigde, een netwerk van eiwitten en suikers dat bloedvaten omringt en ondersteunt.
Bovendien werd ontdekt dat TDP-43 essentieel is voor de normale werking van de β-catenine-signaleringsroute, die betrokken is bij het reguleren van de groei en ontwikkeling van bloedvaten.
De verbinding met DNA
Naast zijn rol in genexpressie en neurale plasticiteit, is er ook gevonden dat TDP-43 geassocieerd is met de regulatie van de stabiliteit van het genoom.
Studies hebben aangetoond dat TDP-43 zich op specifieke gebieden aan DNA bindt, waar het de genexpressie en het herstel van DNA-schade beïnvloedt.
Het beschadigen van deze functies kan bijdragen aan de ontwikkeling van degeneratieve ziekten.
Toekomstige implicaties en nieuwe hoop
De bevindingen van dit baanbrekende onderzoek benadrukken het belang van TDP-43 voor de gezondheid van de bloedvaten in de hersenen. Schade aan TDP-43 kan leiden tot versnelde veroudering van de hersenen, cognitieve achteruitgang en neurodegeneratieve ziekten.
Andere functies van TDP-43:
- Regulering van processen in de celkern: Studies hebben aangetoond dat TDP-43 betrokken is bij de regulatie van veel processen in de celkern, waaronder:
- RNA-verwerking
- RNA-export uit de kern
- vertaling van RNA in eiwit
- Regulering van RNA-splitsing: TDP-43 blijkt de splitsing van messenger-RNA (mRNA) te reguleren, een cruciaal proces om te bepalen welke eiwitten uit het mRNA zullen worden vertaald.
- Effect op genactiviteit: Studies hebben aangetoond dat TDP-43 de genactiviteit kan beïnvloeden door zich te binden aan controleregio's in het genoom.
Implicaties van onderzoek:
De bevindingen van dit baanbrekende onderzoek openen een venster naar een nieuwe wereld van onderzoek en ontwikkeling op het gebied van de behandeling van degeneratieve ziekten. Veel onderzoekers over de hele wereld blijven de rol van TDP-43 en de rol van bloedvaten bij de ontwikkeling van deze ziekten onderzoeken. We verwachten dat we de komende jaren aanzienlijke vooruitgang zullen zien in de ontwikkeling van nieuwe en effectievere behandelingen:
- Ontwikkeling van geneesmiddelen: De ontwikkeling van geneesmiddelen die zich richten op TDP-43 kan leiden tot het verbeteren van de functie van de bloedvaten in de hersenen, het voorkomen van de ontwikkeling van degeneratieve ziekten en zelfs het verbeteren van de toestand van patiënten die al aan deze ziekten lijden.
- Gentherapie: benaderingen van gentherapie kunnen het genetische defect corrigeren dat TDP-43-deficiëntie veroorzaakt, of het defecte eiwit vervangen.
- Behandelingen gericht op het immuunsysteem: Deze behandelingen kunnen zich richten op het verminderen van ontstekingen in de hersenen, die bijdragen aan de vernietiging van zenuwcellen.
.
Referenties:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38300714/
