DEAF1: สวิตช์ที่ทำให้การออกกำลังกายสามารถย้อนวัยกล้ามเนื้อ

เรารู้กันมานานหลายสิบปีแล้วว่าการออกกำลังกายช่วยชะลอวัยของกล้ามเนื้อ คำถามคือทำไม การศึกษาใหม่จาก Duke-NUS Medical School ในสิงคโปร์ ซึ่งตีพิมพ์ในวารสาร PNAS (วารสารของสถาบันวิทยาศาสตร์แห่งชาติสหรัฐอเมริกา) ให้คำตอบในระดับโมเลกุล: ยีนเดี่ยวชื่อ DEAF1 จะเพิ่มขึ้นตามอายุและรบกวนสมดุลระหว่างการสร้างโปรตีนใหม่กับการกำจัดโปรตีนที่เสียหาย การออกกำลังกายจะลดระดับของมัน และทำให้เซลล์กลับมาทำงานเหมือนวัยหนุ่มสาว

ปัญหา: ผลิตมากขึ้น ทำความสะอาดน้อยลง

หัวใจของกระบวนการนี้คือวิถีของเซลล์ที่เรียกว่า mTORC1 ซึ่งรับผิดชอบสองสิ่งที่เกิดขึ้นพร้อมกัน: สร้างโปรตีนใหม่ และกำจัดโปรตีนที่เสียหาย (autophagy) ในกล้ามเนื้อวัยหนุ่มสาว ทั้งสองอย่างสมดุลกัน ในกล้ามเนื้อวัยชรา mTORC1 จะทำงานมากเกินไปอย่างไม่ดีต่อสุขภาพ มันยังคงสร้างโปรตีนต่อไป แต่หยุดทำความสะอาด

ผลลัพธ์: โปรตีนที่เสียหายสะสมในเซลล์ พวกมันกินพื้นที่ รบกวนกลไกต่างๆ และในที่สุดเซลล์ก็อ่อนแอลง นี่คือกระบวนการที่ทำให้ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อลดลง เกิดภาวะ sarcopenia และการสูญเสียมวลกล้ามเนื้อตามอายุ

การค้นพบ: ใครเป็นตัวกระตุ้น mTORC1 มากเกินไป?

ทีมงานที่นำโดย ผู้ช่วยศาสตราจารย์ Tang Hong-Wen จากโครงการมะเร็งและสเต็มเซลล์ที่ Duke-NUS ค้นหาตัวการ หลังจากการทดลองหลายครั้งในแมลงวันผลไม้ (Drosophila) ในเซลล์กล้ามเนื้อของหนู (สายเซลล์ C2C12) และในหนูแก่ พวกเขาพบมัน: ยีนชื่อ DEAF1 ระดับของ DEAF1 เพิ่มขึ้นตามอายุในกล้ามเนื้อ และเมื่อมันเพิ่มขึ้น mTORC1 ก็เร่งทำงาน โปรตีนสะสม กล้ามเนื้ออ่อนแอลง

"การออกกำลังกายสามารถย้อนกระบวนการนี้ และแก้ไขความไม่สมดุล" ผู้ช่วยศาสตราจารย์ Tang อธิบาย "การออกกำลังกายกระตุ้นโปรตีนบางชนิด [โปรตีน FOXO] ซึ่งลดระดับ DEAF1 และทำให้วิถีการเจริญเติบโตกลับมาสมดุลตามปกติ"

การออกกำลังกายลด DEAF1 ได้อย่างไร? คำตอบ: FOXO

ทีมงานติดตามสายโซ่โมเลกุล และผู้เล่นหลักที่ค้นพบคือตระกูลโปรตีนที่ชื่อ FOXO ในกล้ามเนื้อวัยหนุ่มสาวที่แข็งแรง โปรตีน FOXO จะควบคุม DEAF1 และยับยั้งการแสดงออกของมัน แต่เมื่ออายุมากขึ้น กิจกรรมของ FOXO ลดลง DEAF1 ก็เริ่มเพิ่มขึ้นโดยไม่ถูกควบคุม นี่คือความเอนเอียงที่เปลี่ยนสมดุลจากการบำรุงรักษาและซ่อมแซมกล้ามเนื้อไปสู่การเสื่อมสภาพ

นี่คือจุดที่การออกกำลังกายเข้ามามีบทบาท เมื่อกล้ามเนื้อออกกำลัง มันจะ กระตุ้นโปรตีน FOXO ขึ้นมาใหม่ FOXO ที่ทำงานอยู่จะยับยั้ง DEAF1 อีกครั้ง ระดับของมันลดลง mTORC1 กลับมาสู่จังหวะที่สมดุล และการกำจัดโปรตีนที่เสียหายก็เริ่มขึ้นอีกครั้ง กล่าวอีกนัยหนึ่ง: FOXO คือเบรกธรรมชาติของ DEAF1 และการออกกำลังกายคือสิ่งที่กดเบรกนี้

สิ่งที่ทำให้ทีมงานประหลาดใจ: แม้ในหนูแก่ เมื่อลด DEAF1 โดยตรง กล้ามเนื้อแสดงสัญญาณของการฟื้นตัว ความแข็งแรงของกล้ามเนื้อและสมดุลของโปรตีนได้รับการฟื้นฟู แม้ไม่มีการออกกำลังกาย ในแมลงวันผลไม้ การลด DEAF1 ช่วยเพิ่มความสามารถในการเคลื่อนไหว (วัดโดยการทดสอบการปีนมาตรฐาน) กล่าวคือ การลด DEAF1 เพียงอย่างเดียวก็เพียงพอที่จะให้ผลบางส่วน "ราวกับว่าได้ออกกำลังกาย"

แต่มีข้อแม้สำคัญ: เมื่อระดับ DEAF1 สูงมากแล้ว หรือเมื่อกิจกรรมของ FOXO ลดลงลึกเกินไป ดังที่เกิดขึ้นในกล้ามเนื้อที่แก่จัด การออกกำลังกายเพียงอย่างเดียวอาจไม่เพียงพอที่จะฟื้นฟูการซ่อมแซมได้อย่างสมบูรณ์ สิ่งนี้อาจอธิบายได้ว่าทำไมผู้สูงอายุบางคนได้รับประโยชน์จากการออกกำลังกายน้อยกว่าคนอื่น

ความหมาย: ยาที่เลียนแบบการออกกำลังกาย?

การค้นพบนี้เปิดโอกาสในทางปฏิบัติสามประการ:

1. เป้าหมายยาใหม่ สารยับยั้ง DEAF1 (ที่ยังไม่มีอยู่) อาจเป็นตัวเลือกยาในอนาคตสำหรับภาวะ sarcopenia และการสูญเสียกล้ามเนื้อในผู้สูงอายุที่ไม่สามารถออกกำลังกายได้ (หลังการผ่าตัด ผู้ป่วยเรื้อรัง ผู้ป่วยติดเตียง)
2. เครื่องหมายทางชีวภาพสำหรับสุขภาพกล้ามเนื้อ ระดับ DEAF1 ในการตรวจชิ้นเนื้อกล้ามเนื้ออาจใช้ในอนาคตเพื่อประเมินอายุทางชีวภาพของเนื้อเยื่อ
3. การปรับปรุงโปรโตคอลการออกกำลังกาย หากเรารู้ว่าการออกกำลังกายประเภทใดกระตุ้น FOXO และลด DEAF1 ได้อย่างมีประสิทธิภาพสูงสุด (แอโรบิก? เวทเทรนนิ่ง? HIIT?) เราสามารถแนะนำเฉพาะสำหรับผู้สูงอายุได้

ทำไมสิ่งนี้ถึงสำคัญกว่าการศึกษาก่อนหน้านี้

เรามีเบาะแสในอดีตเกี่ยวกับความเชื่อมโยงระหว่างการออกกำลังกายกับวิถีของเซลล์ แต่ DEAF1 พร้อมกับตัวควบคุม FOXO เป็นคำอธิบายแรกที่เชื่อมโยงห่วงโซ่ทั้งหมดตั้งแต่การออกกำลังกายไปจนถึงการสร้างโปรตีนใหม่ มันตอบคำถาม "เกิดอะไรขึ้นในโมเลกุลเมื่อฉันออกกำลังกาย?" ด้วยคำตอบที่ชัดเจน และที่สำคัญไม่แพ้กัน กลไกนี้ได้รับการอนุรักษ์ข้ามสายพันธุ์ ตั้งแต่แมลงวันผลไม้ไปจนถึงหนู ซึ่งช่วยเสริมความน่าจะเป็นว่ามันเกี่ยวข้องกับมนุษย์ด้วย

สิ่งที่คุณทำได้ตอนนี้

• การฝึกแรงต้าน 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ ยังคงเป็นการแทรกแซงที่ทรงพลังและพิสูจน์แล้วมากที่สุดในการรักษากล้ามเนื้อตามอายุ
• ความสม่ำเสมอดีกว่าการออกแรงแบบสุ่ม การออกกำลังกายเป็นประจำและกระจายตลอดทั้งสัปดาห์มีประโยชน์มากกว่าการระเบิดพลังแบบสุ่มครั้งเดียว
• การรวมกับโปรตีนที่เพียงพอ (1.2-1.6 กรัมต่อน้ำหนักตัว 1 กิโลกรัมต่อวันในวัย 60+) ช่วยเพิ่มผล

สิ่งสำคัญที่ต้องเน้น: การศึกษานี้ทำในแบบจำลองสัตว์และเซลล์ และยังไม่ได้รับการพิสูจน์ในมนุษย์ ยาที่จะยับยั้ง DEAF1 ยังห่างไกลจากตลาดอีกหลายปี หากมีเลย จนกว่าจะถึงเวลานั้น วิธีที่แน่นอนในการลดยีนนี้ก็เป็นวิธีที่ง่ายที่สุดเช่นกัน: ลุกจากเก้าอี้และออกกำลังกาย