L'invecchiamento è un processo complesso, e uno dei meccanismi centrali che lo guidano è l'accumulo di danni al DNA insieme a un progressivo declino della capacità della cellula di ripararli. Ogni giorno, in ogni cellula, si verificano migliaia di danni al DNA, causati da radiazioni, processi ossidativi interni ed errori di replicazione. I sistemi di riparazione del DNA ne riparano la stragrande maggioranza, ma con l'età la loro efficienza diminuisce, i danni si accumulano e contribuiscono allo sviluppo di malattie legate all'età come cancro, malattie cardiovascolari e malattie neurodegenerative.

Una revisione completa pubblicata sulla rivista Nature nel 2021 (Schumacher e colleghi) colloca i danni al DNA come fattore centrale nel processo di invecchiamento stesso, e non solo come un suo effetto collaterale. Questa comprensione ha reso la riparazione del DNA uno dei campi più affascinanti nella ricerca sulla longevità.

Come il corpo ripara il DNA: i percorsi principali

La cellula dispone di un sofisticato insieme di percorsi di riparazione, ciascuno dei quali affronta un diverso tipo di danno. La scoperta di questi meccanismi molecolari è stata così significativa da valere nel 2015 il Premio Nobel per la Chimica, assegnato a Tomas Lindahl, Paul Modrich e Aziz Sancar per le loro ricerche sulla riparazione del DNA.

Riparazione per escissione di base (BER): Ripara basi singole danneggiate, principalmente da danni ossidativi. Questo è il percorso su cui ha lavorato Tomas Lindahl.
Riparazione per escissione di nucleotidi (NER): Rimuove segmenti danneggiati, ad esempio da danni da radiazioni ultraviolette. Questo è il percorso che Aziz Sancar ha decifrato.
Riparazione delle discrepanze (MMR): Corregge gli errori che si verificano durante la replicazione del DNA. Questo è il percorso su cui ha lavorato Paul Modrich.
Ricomposizione omologa (HR): Ripara le rotture del doppio filamento del DNA in modo accurato, utilizzando una copia intatta come modello. Geni come BRCA1 e BRCA2 sono essenziali per questo percorso.
Unione di estremità non omologhe (NHEJ): Un percorso più rapido per riparare le rotture del doppio filamento, ma meno preciso.

Quando uno di questi percorsi è compromesso, ad esempio a causa di una mutazione ereditaria, il rischio di malattie aumenta notevolmente. Questo è proprio il motivo per cui i percorsi di riparazione sono diventati anche un bersaglio per lo sviluppo di farmaci, ma non sempre nella direzione che ci aspetteremmo.

Inibitori di PARP: farmaci che bloccano la riparazione del DNA, non la promuovono

Qui è importante correggere un errore comune. Farmaci come Olaparib e Niraparib, noti come inibitori di PARP, non sono farmaci che migliorano la capacità di riparazione del DNA. In realtà, fanno esattamente il contrario: bloccano uno dei meccanismi di riparazione.

L'astuzia terapeutica si basa su un principio chiamato "letalità sintetica". Nelle cellule tumorali con una mutazione in BRCA, il percorso di ricombinazione omologa è già compromesso. Quando si aggiunge un inibitore di PARP che blocca anche il meccanismo di riparazione di riserva, la cellula tumorale rimane senza la capacità di riparare il proprio DNA e muore. Le cellule sane, che hanno un percorso BRCA funzionante, sopravvivono. Così, gli inibitori di PARP uccidono il cancro in modo mirato proprio grazie al blocco della riparazione, e non al suo miglioramento.

Questo è un ottimo esempio del fatto che la riparazione del DNA è un'arma a doppio taglio: in una cellula sana vogliamo una riparazione efficiente, ma in una cellula tumorale è proprio il blocco della riparazione a salvare la vita.

Terapia genica e sindromi da invecchiamento accelerato

La sindrome di Werner è una rara malattia genetica in cui il gene WRN, responsabile della riparazione e del mantenimento della stabilità del DNA, è difettoso. La sindrome causa segni di invecchiamento accelerato, ma, contrariamente a quanto a volte descritto, di solito si manifesta solo in età adulta, dopo la pubertà, e non durante l'infanzia.

Ad oggi, non esiste una terapia genica somministrabile agli esseri umani con sindrome di Werner. Ciò che è stato dimostrato è una ricerca di laboratorio: i ricercatori hanno corretto il gene WRN in cellule staminali derivate da pazienti (cellule iPSC) utilizzando la tecnologia di editing genetico (CRISPR), e hanno mostrato che la correzione ripristina la funzione della proteina nelle cellule in coltura. Questi sono risultati promettenti a livello cellulare, ma sono lontani da un trattamento clinico per gli esseri umani, ed è importante non presentarli come una terapia esistente.

Cambiamenti nello stile di vita: cosa mostra realmente la ricerca

Uno stile di vita sano è associato in molti studi a livelli più bassi di danno al DNA, ma è bene essere precisi nelle affermazioni e non promettere più di quanto la scienza mostri.

Antiossidanti nella dieta: Uno studio pubblicato sul British Journal of Nutrition nel 2008 ha esaminato gli integratori antiossidanti e il loro effetto sulla riparazione del DNA. Il risultato interessante: un miglioramento nella capacità di riparazione è stato osservato solo nel gruppo di fumatori maschi con una dieta povera, che hanno ricevuto vitamina C (a rilascio prolungato) per circa 4 settimane, con un aumento di circa il 27% nell'attività di riparazione. Nelle persone con una dieta normale non è stato osservato alcun beneficio. Ciò significa che gli antiossidanti possono aiutare principalmente quando c'è una vera carenza nutrizionale, e non come integratore generalizzato per tutti.
Dieta ricca di frutta e verdura: Una dieta ricca di vegetali, fibre e antiossidanti è generalmente associata a meno danni ossidativi al DNA e a una migliore salute cellulare. Questa è una raccomandazione dietetica ragionevole e basata su evidenze, ma non ci sono numeri precisi che garantiscano una certa percentuale di riduzione del danno.
Attività fisica regolare: L'attività fisica regolare è associata a una migliore salute metabolica e a sistemi di difesa cellulare più attivi, e c'è una base di ricerca per cui potrebbe supportare la stabilità del DNA. Tuttavia, va considerata come una correlazione generale e non come una prescrizione precisa che migliora la riparazione del DNA in un periodo di tempo definito.
Riduzione dello stress e meditazione: Lo stress cronico è associato a infiammazione e danno cellulare. Studi sulla meditazione e sulle pratiche corpo-mente (ad esempio una revisione del 2017) hanno scoperto che la pratica regolare riduce l'espressione dei geni pro-infiammatori (attraverso il percorso NF-kB). È importante essere precisi: questi studi hanno mostrato una riduzione nell'espressione dei geni infiammatori, e non un miglioramento diretto nei meccanismi di riparazione del DNA. L'effetto reale è sull'ambiente infiammatorio, che potrebbe indirettamente ridurre il danno.

Importante notare

Le informazioni presentate in questo articolo non costituiscono un consiglio medico.
Gli inibitori di PARP sono farmaci per il trattamento del cancro prescritti esclusivamente da un medico e bloccano la riparazione del DNA. Non devono essere considerati come un integratore anti-invecchiamento.
Prima di prendere decisioni riguardanti trattamenti o integratori, è necessario consultare un medico qualificato e valutare i rischi e i benefici di ciascun approccio.

Il futuro

La ricerca nel campo della riparazione del DNA continua intensamente, e la comprensione che i danni al DNA sono un meccanismo centrale nell'invecchiamento apre nuove direzioni. I ricercatori stanno studiando se sia possibile rafforzare i sistemi di riparazione delle cellule sane senza compromettere il delicato equilibrio che ci protegge dal cancro. Questo è un campo promettente, ma è ancora nelle sue fasi iniziali, e qualsiasi promessa di un trattamento che rallenti l'invecchiamento deve basarsi su prove, non solo sulla speranza.

Riferimenti:
Schumacher et al., The central role of DNA damage in the ageing process, Nature 2021
The Nobel Prize in Chemistry 2015 (Lindahl, Modrich, Sancar)
DNA repair phenotype and dietary antioxidant supplementation, British Journal of Nutrition 2008
Mind-body interventions and inflammatory gene expression, 2017