Lão hóa là một quá trình phức tạp, và một trong những cơ chế trung tâm thúc đẩy nó là sự tích tụ các tổn thương DNA cùng với sự suy giảm dần khả năng sửa chữa của tế bào. Mỗi ngày, hàng ngàn tổn thương DNA xảy ra trong mỗi tế bào, do bức xạ, các quá trình oxy hóa nội bào và lỗi trong quá trình sao chép. Hệ thống sửa chữa DNA sửa chữa phần lớn chúng, nhưng khi tuổi tác tăng, hiệu quả của chúng giảm, các tổn thương tích tụ và góp phần vào sự phát triển của các bệnh liên quan đến tuổi tác như ung thư, bệnh tim mạch và các bệnh thoái hóa thần kinh.

Một bài tổng quan toàn diện được công bố trên tạp chí Nature năm 2021 (Schumacher và cộng sự) xác định tổn thương DNA là một yếu tố trung tâm trong chính quá trình lão hóa, chứ không chỉ là tác dụng phụ của nó. Sự hiểu biết này đã biến việc sửa chữa DNA thành một trong những lĩnh vực hấp dẫn nhất trong nghiên cứu về tuổi thọ.

Cơ thể sửa chữa DNA như thế nào: Các con đường chính

Tế bào có một loạt các con đường sửa chữa tinh vi, mỗi con đường đối phó với một loại tổn thương khác nhau. Việc khám phá ra các cơ chế phân tử này có ý nghĩa quan trọng đến nỗi nó đã mang lại Giải Nobel Hóa học năm 2015, được trao cho Tomas Lindahl, Paul Modrich và Aziz Sancar cho các nghiên cứu của họ về sửa chữa DNA.

Sửa chữa cắt bỏ base (BER): Sửa chữa các base đơn lẻ bị hư hỏng, chủ yếu là do tổn thương oxy hóa. Đây là con đường mà Tomas Lindahl đã nghiên cứu.
Sửa chữa cắt bỏ nucleotide (NER): Loại bỏ các đoạn bị hư hỏng, ví dụ như do tổn thương tia cực tím. Đây là con đường mà Aziz Sancar đã giải mã.
Sửa chữa sai lệch (MMR): Sửa chữa các lỗi phát sinh trong quá trình sao chép DNA. Đây là con đường mà Paul Modrich đã nghiên cứu.
Tái tổ hợp tương đồng (HR): Sửa chữa các đứt gãy trên cả hai sợi DNA một cách chính xác, sử dụng một bản sao khỏe mạnh làm khuôn mẫu. Các gen như BRCA1 và BRCA2 rất cần thiết cho con đường này.
Nối đầu không tương đồng (NHEJ): Một con đường nhanh hơn để sửa chữa các đứt gãy kép, nhưng kém chính xác hơn.

Khi một trong những con đường này bị tổn hại, ví dụ do đột biến di truyền, nguy cơ mắc bệnh sẽ tăng lên đáng kể. Đây chính xác là lý do tại sao các con đường sửa chữa cũng trở thành mục tiêu phát triển thuốc, nhưng không phải lúc nào cũng theo hướng chúng ta mong đợi.

Chất ức chế PARP: Thuốc ngăn chặn sửa chữa DNA, không thúc đẩy nó

Ở đây, điều quan trọng là phải sửa một quan niệm sai lầm phổ biến. Các loại thuốc như Olaparib và Niraparib, được gọi là chất ức chế PARP, không phải là thuốc cải thiện khả năng sửa chữa DNA. Trên thực tế, chúng làm điều ngược lại: chúng ngăn chặn một trong các cơ chế sửa chữa.

Sự khôn ngoan trong điều trị dựa trên một nguyên tắc gọi là "gây chết tổng hợp". Trong các tế bào ung thư có đột biến BRCA, con đường tái tổ hợp tương đồng đã bị tổn hại. Khi thêm một chất ức chế PARP cũng ngăn chặn cơ chế sửa chữa dự phòng, tế bào ung thư không còn khả năng sửa chữa DNA của nó và chết. Các tế bào khỏe mạnh, có con đường BRCA hoạt động bình thường, sẽ sống sót. Do đó, chất ức chế PARP tiêu diệt ung thư một cách có mục tiêu chính xác nhờ vào việc ngăn chặn sửa chữa, chứ không phải nhờ cải thiện nó.

Đây là một ví dụ tuyệt vời cho thấy sửa chữa DNA là một con dao hai lưỡi: trong một tế bào khỏe mạnh, chúng ta muốn sửa chữa hiệu quả, nhưng trong một tế bào ung thư, chính việc ngăn chặn sửa chữa mới cứu sống.

Liệu pháp gen và các hội chứng lão hóa tăng tốc

Hội chứng Werner là một bệnh di truyền hiếm gặp, trong đó gen WRN, chịu trách nhiệm sửa chữa và duy trì sự ổn định của DNA, bị khiếm khuyết. Hội chứng này gây ra các dấu hiệu lão hóa tăng tốc, nhưng trái ngược với những gì đôi khi được mô tả, nó thường chỉ xuất hiện ở tuổi trưởng thành, sau tuổi dậy thì, chứ không phải ở thời thơ ấu.

Cho đến nay, không có liệu pháp gen nào có thể được áp dụng cho con người mắc hội chứng Werner. Những gì đã được chứng minh là nghiên cứu trong phòng thí nghiệm: các nhà nghiên cứu đã sửa chữa gen WRN trong các tế bào gốc có nguồn gốc từ bệnh nhân (tế bào iPSC) bằng công nghệ chỉnh sửa gen (CRISPR) và cho thấy việc sửa chữa phục hồi chức năng protein trong các tế bào nuôi cấy. Đây là những phát hiện đầy hứa hẹn ở cấp độ tế bào, nhưng chúng còn xa mới trở thành phương pháp điều trị lâm sàng cho con người, và điều quan trọng là không được trình bày chúng như một phương pháp điều trị hiện có.

Thay đổi lối sống: Nghiên cứu thực sự cho thấy gì

Lối sống lành mạnh có liên quan đến mức độ tổn thương DNA thấp hơn trong nhiều nghiên cứu, nhưng cần phải chính xác về các tuyên bố và không hứa hẹn nhiều hơn những gì khoa học cho thấy.

Chất chống oxy hóa trong chế độ ăn uống: Một nghiên cứu được công bố trên British Journal of Nutrition năm 2008 đã kiểm tra các chất bổ sung chống oxy hóa và tác dụng của chúng đối với việc sửa chữa DNA. Phát hiện thú vị: sự cải thiện khả năng sửa chữa chỉ được quan sát thấy ở nhóm nam giới hút thuốc có chế độ ăn uống kém, những người đã dùng vitamin C (phóng thích chậm) trong khoảng 4 tuần, với mức tăng khoảng 27% hoạt động sửa chữa. Ở những người có chế độ ăn uống bình thường, không thấy lợi ích nào. Nói cách khác, chất chống oxy hóa có thể hữu ích chủ yếu khi có sự thiếu hụt dinh dưỡng thực sự, chứ không phải như một chất bổ sung tràn lan cho tất cả mọi người.
Chế độ ăn giàu trái cây và rau quả: Chế độ ăn giàu thực vật, chất xơ và chất chống oxy hóa thường có liên quan đến ít tổn thương oxy hóa DNA hơn và sức khỏe tế bào tốt hơn. Đây là một khuyến nghị dinh dưỡng hợp lý và có cơ sở, nhưng không có con số chính xác nào đảm bảo một tỷ lệ phần trăm giảm tổn thương nhất định.
Tập thể dục thường xuyên: Tập thể dục thường xuyên có liên quan đến sức khỏe trao đổi chất tốt hơn và hệ thống bảo vệ tế bào hoạt động tích cực hơn, và có cơ sở nghiên cứu cho thấy nó có thể hỗ trợ sự ổn định của DNA. Tuy nhiên, điều này nên được coi là một mối liên hệ chung chứ không phải là một đơn thuốc chính xác giúp cải thiện sửa chữa DNA trong một khoảng thời gian nhất định.
Giảm căng thẳng và thiền định: Căng thẳng mãn tính có liên quan đến viêm và tổn thương tế bào. Các nghiên cứu về thiền định và các bài tập tâm-thân (ví dụ, một bài tổng quan năm 2017) phát hiện ra rằng thực hành thường xuyên làm giảm sự biểu hiện của các gen thúc đẩy viêm (thông qua con đường NF-kB). Điều quan trọng là phải chính xác: các nghiên cứu này cho thấy sự giảm biểu hiện gen gây viêm, chứ không phải cải thiện trực tiếp các cơ chế sửa chữa DNA. Tác động thực sự là lên môi trường viêm, có thể gián tiếp làm giảm tổn thương.

Điều quan trọng cần lưu ý

Thông tin được trình bày trong bài viết này không phải là lời khuyên y tế.
Chất ức chế PARP là thuốc điều trị ung thư chỉ được bác sĩ kê đơn và chúng ngăn chặn sửa chữa DNA. Không nên coi chúng như một chất bổ sung chống lão hóa.
Trước khi đưa ra quyết định về phương pháp điều trị hoặc chất bổ sung, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ có thẩm quyền và cân nhắc rủi ro cũng như lợi ích của từng phương pháp.

Tương lai

Nghiên cứu trong lĩnh vực sửa chữa DNA vẫn đang được tiến hành mạnh mẽ, và sự hiểu biết rằng tổn thương DNA là một cơ chế trung tâm của lão hóa đang mở ra những hướng đi mới. Các nhà nghiên cứu đang kiểm tra liệu có thể tăng cường hệ thống sửa chữa của các tế bào khỏe mạnh mà không phá vỡ sự cân bằng tinh tế bảo vệ chúng ta khỏi ung thư hay không. Đây là một lĩnh vực đầy hứa hẹn, nhưng vẫn còn ở giai đoạn đầu, và bất kỳ lời hứa nào về một phương pháp điều trị làm chậm lão hóa đều phải dựa trên bằng chứng, chứ không chỉ dựa trên hy vọng.

Tài liệu tham khảo:
Schumacher et al., The central role of DNA damage in the ageing process, Nature 2021
The Nobel Prize in Chemistry 2015 (Lindahl, Modrich, Sancar)
DNA repair phenotype and dietary antioxidant supplementation, British Journal of Nutrition 2008
Mind-body interventions and inflammatory gene expression, 2017