Veroudering is een complex proces, en een van de centrale mechanismen die het aandrijven is de opeenstapeling van DNA-schade, samen met een geleidelijke afname van het vermogen van de cel om deze te herstellen. Elke dag ontstaan in elke cel duizenden DNA-schades, door straling, interne oxidatieprocessen en fouten tijdens de replicatie. De DNA-herstellmechanismen repareren de overgrote meerderheid ervan, maar met het ouder worden neemt hun efficiëntie af, stapelt de schade zich op en draagt deze bij aan de ontwikkeling van ouderdomsziekten zoals kanker, hart- en vaatziekten en neurodegeneratieve aandoeningen.

Een uitgebreid overzicht gepubliceerd in het tijdschrift Nature in 2021 (Schumacher en collega's) plaatst DNA-schade als een centrale factor in het verouderingsproces zelf, en niet slechts als een bijwerking ervan. Dit inzicht heeft DNA-herstel tot een van de meest intrigerende gebieden in het onderzoek naar een lang leven gemaakt.

Hoe het lichaam DNA herstelt: de belangrijkste routes

De cel beschikt over een geavanceerd arsenaal aan herstelroutes, die elk een ander type schade aanpakken. De ontdekking van deze moleculaire mechanismen was zo belangrijk dat het in 2015 leidde tot de Nobelprijs voor de Scheikunde, toegekend aan Tomas Lindahl, Paul Modrich en Aziz Sancar voor hun onderzoek naar DNA-herstel.

Base Excisie Herstel (BER): Herstelt beschadigde enkele basen, voornamelijk door oxidatieve schade. Dit is de route waaraan Tomas Lindahl werkte.
Nucleotide Excisie Herstel (NER): Verwijdert beschadigde segmenten, bijvoorbeeld door ultraviolette straling. Dit is de route die Aziz Sancar ontrafelde.
Mismatch Herstel (MMR): Herstelt fouten die ontstaan tijdens DNA-replicatie. Dit is de route waaraan Paul Modrich werkte.
Homologe Recombinatie (HR): Herstelt breuken in beide DNA-strengen op een nauwkeurige manier, waarbij een intacte kopie als sjabloon wordt gebruikt. Genen zoals BRCA1 en BRCA2 zijn essentieel voor deze route.
Niet-Homologe End-Joining (NHEJ): Een snellere route voor het herstel van dubbelstrengsbreuken, maar minder nauwkeurig.

Wanneer een van deze routes wordt aangetast, bijvoorbeeld door een erfelijke mutatie, neemt het risico op ziekten aanzienlijk toe. Dit is precies de reden waarom de herstelroutes ook een doelwit zijn geworden voor medicijnontwikkeling, maar niet altijd in de richting die we zouden verwachten.

PARP-remmers: medicijnen die DNA-herstel blokkeren, niet stimuleren

Hier is het belangrijk om een veelvoorkomende misvatting recht te zetten. Medicijnen zoals Olaparib en Niraparib, bekend als PARP-remmers, zijn geen medicijnen die het DNA-herstelvermogen verbeteren. In feite doen ze precies het tegenovergestelde: ze blokkeren een van de herstelmechanismen.

De therapeutische slimheid is gebaseerd op een principe dat 'synthetische lethaliteit' wordt genoemd. In kankercellen met een BRCA-mutatie is de homologe recombinatieroute al beschadigd. Wanneer een PARP-remmer wordt toegevoegd die ook het back-up herstelmechanisme blokkeert, kan de kankercel zijn DNA niet meer herstellen en sterft hij. Gezonde cellen, die een intacte BRCA-route hebben, overleven. Op deze manier doden PARP-remmers de kanker juist door het herstel te blokkeren, niet door het te verbeteren.

Dit is een uitstekend voorbeeld van het tweesnijdende zwaard van DNA-herstel: in een gezonde cel willen we efficiënt herstel, maar in een kankercel is het juist het blokkeren van het herstel dat levens redt.

Gentherapie en versnelde verouderingssyndromen

Het Werner-syndroom is een zeldzame genetische aandoening waarbij het WRN-gen, verantwoordelijk voor DNA-herstel en stabiliteit, defect is. Het syndroom veroorzaakt versnelde verouderingskenmerken, maar in tegenstelling tot wat soms wordt beschreven, treedt het meestal pas op volwassen leeftijd, na de puberteit, op, niet in de kindertijd.

Momenteel is er geen gentherapie beschikbaar voor mensen met het Werner-syndroom. Wat wel is aangetoond, is laboratoriumonderzoek: onderzoekers hebben het WRN-gen gerepareerd in stamcellen afkomstig van patiënten (iPSC-cellen) met behulp van genetische bewerkingstechnologie (CRISPR), en toonden aan dat de reparatie de eiwitfunctie in kweekcellen herstelt. Dit zijn veelbelovende bevindingen op celniveau, maar ze zijn ver verwijderd van een klinische behandeling bij mensen, en het is belangrijk om ze niet als een bestaande therapie te presenteren.

Levensstijlveranderingen: wat het onderzoek werkelijk aantoont

Een gezonde levensstijl wordt in veel onderzoeken in verband gebracht met lagere niveaus van DNA-schade, maar het is goed om de beweringen te nuanceren en niet meer te beloven dan de wetenschap laat zien.

Antioxidanten in de voeding: Een studie gepubliceerd in het British Journal of Nutrition in 2008 onderzocht antioxidantsupplementen en hun effect op DNA-herstel. De interessante bevinding: een verbetering van het herstelvermogen werd alleen waargenomen in een groep mannelijke rokers met een slecht voedingspatroon, die gedurende ongeveer 4 weken vitamine C (met vertraagde afgifte) kregen, met een toename van ongeveer 27 procent in herstelactiviteit. Bij mensen met een normaal voedingspatroon werd geen voordeel waargenomen. Dat wil zeggen, antioxidanten kunnen vooral helpen wanneer er een daadwerkelijk voedingstekort is, en niet als een algemeen supplement voor iedereen.
Een dieet rijk aan fruit en groenten: Een dieet rijk aan planten, vezels en antioxidanten wordt in het algemeen in verband gebracht met minder oxidatieve DNA-schade en een betere cellulaire gezondheid. Dit is een redelijke en onderbouwde voedingsaanbeveling, maar er zijn geen exacte cijfers die een bepaald percentage schadereductie garanderen.
Regelmatige lichaamsbeweging: Regelmatige lichaamsbeweging wordt in verband gebracht met een betere metabole gezondheid en actievere cellulaire afweersystemen, en er is onderzoeksbasis dat het de DNA-stabiliteit kan ondersteunen. Dit moet echter worden gezien als een algemeen verband en niet als een exact recept dat DNA-herstel binnen een bepaalde tijd verbetert.
Stressvermindering en meditatie: Chronische stress wordt in verband gebracht met ontstekingen en celschade. Studies naar meditatie en lichaam-geest oefeningen (bijvoorbeeld een review uit 2017) vonden dat regelmatige beoefening de expressie van ontstekingsbevorderende genen vermindert (via de NF-kB-route). Het is belangrijk om te nuanceren: deze studies toonden een afname in de expressie van ontstekingsgenen aan, en geen directe verbetering van DNA-herstellmechanismen. Het werkelijke effect is op de inflammatoire omgeving, die indirect schade kan verminderen.

Belangrijk om op te merken

De informatie in dit artikel is geen medisch advies.
PARP-remmers zijn medicijnen voor de behandeling van kanker die alleen door een arts worden voorgeschreven en die DNA-herstel blokkeren. Ze mogen niet worden beschouwd als een anti-verouderingssupplement.
Voordat u beslissingen neemt over behandelingen of supplementen, dient u een bevoegde arts te raadplegen en de risico's en voordelen van elke aanpak af te wegen.

De toekomst

Het onderzoek op het gebied van DNA-herstel wordt intensief voortgezet, en het inzicht dat DNA-schade een centraal mechanisme is bij veroudering opent nieuwe wegen. Onderzoekers onderzoeken of het mogelijk is de herstelsystemen van gezonde cellen te versterken zonder het delicate evenwicht te verstoren dat ons tegen kanker beschermt. Dit is een veelbelovend gebied, maar bevindt zich nog in een vroeg stadium, en elke belofte van een behandeling die veroudering vertraagt, moet op bewijs zijn gebaseerd, niet alleen op hoop.

Referenties:
Schumacher et al., The central role of DNA damage in the ageing process, Nature 2021
The Nobel Prize in Chemistry 2015 (Lindahl, Modrich, Sancar)
DNA repair phenotype and dietary antioxidant supplementation, British Journal of Nutrition 2008
Mind-body interventions and inflammatory gene expression, 2017