Факторы Яманаки перепрограммируют клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC), подобные эмбриональным стволовым клеткам,
они заставляют клетки сбрасывать свою клеточную идентичность (тем самым клетки забывают свои функции и органы, для которых они были предназначены) с помощью всего 4 факторов перепрограммирования
(Oct4, Sox2, Klf4 и c-Myc (OSKM)). Воздействие факторов перепрограммирования в течение достаточного времени позволяет обратить вспять возраст клетки, не стирая ее идентичность.
Это основа частичного клеточного перепрограммирования.
В исследовании, опубликованном в Nature Aging, ученые сообщают о его влиянии на нейрогенез, образование новых нейронов.
Увеличена продукция нейробластов;
Давно прошли те времена, когда было распространено заблуждение, что стареющий мозг не производит новые нейроны.
С тех пор ученые обнаружили, что определенные области мозга, такие как гиппокамп и субвентрикулярная зона (SVZ),
содержат нейрогенные ниши, которые дают начало новым нейронам даже во взрослом возрасте.
Однако с возрастом этот процесс значительно замедляется.
В своем исследовании ученые использовали классический коктейль Яманаки OSKM.
Многие исследователи занимались тем, как повысить эффективность перепрограммирования и снизить риски опухолей,
опухолей, связанных в основном с c-Myc, но в данном исследовании это не было целью.
Во-первых, ученые провели перепрограммирование всего организма, создав генетически модифицированных мышей, экспрессирующих OSKM при обработке молекулярным триггером:
в данном случае доксициклином.
С помощью секвенирования РНК отдельных клеток исследователи обнаружили, что с возрастом доля нейробластов, непосредственных предшественников нейронов, среди потомков нервных стволовых клеток (NSCs) снижается, что указывает на нарушение нейрогенеза.
Лечение обратило эту тенденцию вспять, вернув долю нейробластов к молодым уровням.
Затем исследователи использовали более сложную модель мыши, в которой экспрессия OSKM была пространственно ограничена только SVZ.
Интересно, что это ограничение позволило им увеличить время экспрессии OSKM до уровня, который был бы летальным в модели всего организма, и это оказалось безопасным.
Влияние на NSCs и нейробласты было еще более впечатляющим, чем при перепрограммировании всего организма.
Показатели перепрограммированных нейронов
Чтобы избежать эффектов широкой ниши, исследователи также провели эксперименты с культивируемыми in vitro NSCs.
Точно так же, как в живом организме, NSCs, взятые у старых мышей, давали более низкую долю нейробластов, чем те, которые были взяты у более молодых мышей.
Обработка NSCs с помощью OSKM увеличила долю нейробластов среди их потомков,
что предполагает эффект, подобный омоложению, «возвращающий вещи в нормальное состояние».
Однако в конечном итоге нас интересуют нейроны, а не предшественники нейробластов.
Привело ли лечение к рождению большего количества нейронов? По-видимому, да.
У мышей нейробласты, происходящие из SVZ, мигрируют в обонятельную луковицу, где они превращаются в зрелые нейроны (это показывает, насколько важен нюх для этих животных).
С возрастом этот процесс резко замедляется.
Лечение OSKM увеличило количество новорожденных нейронов в обонятельной луковице, хотя и не до молодых уровней.
С помощью транскриптомики отдельных клеток и подтверждения иммуноокрашиванием мы обнаружили, что частичное перепрограммирование всего организма у старых мышей частично обращает вспять возрастной дефект в пропорции нейробластов в нейрогенной нише SVZ.
Этот эффект «омоложения» может быть воспроизведен путем нацеливания частичного перепрограммирования на саму SVZ, что указывает на фундаментальное явление.
Более того, частичное перепрограммирование в старых NSCs в культуре клеток автономно улучшает их дифференцировку в нейральные предшественники.
Данное исследование раскрывает влияние частичного перепрограммирования на стареющий мозг путем систематического изучения его воздействия на несколько различных типов клеток.
Полное исследование:
💬 Комментарии (0)
Будьте первым, кто оставит комментарий к статье.